De diagnose wordt meestal vermoed op basis van de combinatie van de droge, schilferende huid bij de geboorte met andere klachten zoals een vergrote lever. Een eenvoudige en betrouwbare test is het bekijken van een bloeduitstrijkje onder de microscoop: bij patiënten met de Ziekte van Chanarin-Dorfman zijn er kleine vetdruppeltjes te zien in de witte bloedcellen (granulocyten). Dit wordt de 'Jordan-anomalie' genoemd.

De diagnose kan bevestigd worden met DNA-onderzoek naar het ABHD5-gen. Ook prenataal onderzoek (onderzoek tijdens de zwangerschap) is mogelijk als de genetische afwijking in de familie al bekend is.