De ernst van de symptomen bij Niemann-Pick type B hangt af van hoeveel restactiviteit het enzym sfingomyelinase nog heeft. Patiënten met type B vertonen grote verschillen in hun symptomen, afhankelijk van de ernst van hun enzymdefect. Sommige patiënten worden al in hun vroege jeugd gediagnosticeerd. Vaak valt bij een routineonderzoek (bijvoorbeeld door de schoolarts) op dat ze een vergrote lever en milt hebben. Sommige jonge kinderen hebben al ernstige verschijnselen, vergelijkbaar met de type A-vorm; in feite moet er gesproken worden van een spectrum van ziekteverschijnselen. Ook wordt er wel bij ernstige vormen van type B gesproken over een soort tussenvorm (intermediate fenotype). Patiënten kunnen ook dusdanig milde symptomen hebben dat ze pas op volwassen leeftijd last van hun ziekte krijgen.
Vaak zijn de longen ook aangedaan door de stapeling van sfingolipiden, waardoor de patiënten ademhalingsproblemen kunnen hebben. Ook kunnen ze ernstige leverziekten krijgen. Beiden kunnen ervoor zorgen dat patiënten te vroeg komen te overlijden. Opvallend is dat deze patiënten vaak een sterk afwijkend cholesterolprofiel hebben met een verhoogde kans op aderverkalking. Ook bij sommige patiënten komt een "cherry red spot" in het oog voor.
Bij patiënten met type B Niemann-Pick zijn de hersenen niet aangedaan door de ziekte.