Er zijn slechts weinig patiënten bekend met het syndroom van Sly en binnen die patiëntengroep zijn er nog grote verschillen in de ernst van de ziekte. Het is dan ook onmogelijk om duidelijke uitspraken te doen over het beloop van de ziekte.
Er zijn hele zware vormen bekend, waarbij de kinderen al voor de geboorte overlijden aan "hydrops foetalis", de opbouw van vocht in verschillende weefsel en/of de hersenen. Na de geboorte hebben kinderen met een ernstige vorm grote problemen met verschillende organen en hun hart.  Er zijn mildere vormen bekend die vaak later aan het licht komen en waarbij de kinderen een (vrijwel) normale intelligentie hebben. Alles daar tussenin is ook mogelijk. De lichamelijke kenmerken zijn typisch voor meerdere MPS-ziekten: problemen met botten en kraakbeen, een vergrote lever en milt, troebel hoornvlies, een lengte-groeiachterstand en grove gelaatstrekken.