Er is een heel grote variatie in de ernst van de symptomen en het moment waarop ze optreden, maar over het algemeen worden kinderen met Niemann-Pick type C normaal geboren en ontwikkelen ze de eerste symptomen van hun ziekte in hun kindertijd (d.w.z. als ze tussen de drie en dertien jaar oud zijn). Heel soms is er direct na de geboorte sprake van ernstige leverziekte, waardoor het kind al heel jong overlijdt.

De "klassieke" symptomen zijn, dat een kind als zuigeling een periode van (meestal onbegrepen) geelzucht heeft doorgemaakt en daarvan herstelde om later, op de peuter- of kleuterschool, een afwijkende ontwikkeling te vertonen. Het wordt in de loop van de tijd duidelijk dat de geestelijke ontwikkeling vertraagt of zelfs stopt. Kinderen met Niemann-Pick C lijken onhandig, vallen vaak en kunnen bewegingsstoornissen krijgen. Deze bewegingstoornissen worden langzaam erger. Vaak komen daar (epileptische) aanvallen bij. Patiëntjes hebben soms een bolle buik door een vergrote lever en milt. Vaak gaan kinderen langzaam achteruit en krijgen steeds meer andere klachten, zoals bijvoorbeeld slikstoornissen.
Kinderen met deze vorm van de ziekte overlijden onbehandeld vaak op de tienerleeftijd of als jong volwassene. Maar er komen ook veel "mildere" vormen voor, die  zich bij volwassenen manifesteren als psychiatrische problemen.

Een heel kenmerkend symptoom voor Niemann-Pick type C is de verlamming van de oogbewegingen. In het begin (vaak op de kinderleeftijd) hebben patiënten enige moeite met het omhoog- of omlaag bewegen van hun ogen. Om dit gebrek te corrigeren gaan patiënten vaak veel knipperen met hun ogen of overdreven meebewegen met hun hoofd. Als ze ouder worden raakt de verticale oogbeweging helemaal verlamd. Ook kunnen patiënten moeite krijgen met het horizontaal bewegen van hun ogen.