Het Syndroom van Leigh werd voor het eerst vastgesteld door patholoog Archibald Denis Leigh. De eerste klachten bij het Syndroom van Leigh beginnen meestal tussen de leeftijd van drie maanden tot een jaar. De klachten kunnen ook eerder of later beginnen. De ziekte verloopt vaak sneller wanneer de symptomen al op jonge leeftijd aanwezig zijn. Het Syndroom van Leigh is een ziekte waarbij patiënten snel achteruitgaan (progressief). Vaak is er al snel een duidelijk verschil in ontwikkeling te zien vergeleken met leeftijdsgenoten. Kinderen groeien vaak slecht. Dit wordt mede veroorzaakt door slikproblemen tijdens het eten, braken en diarree.

De symptomen ontstaan doordat het lichaam te weinig energie krijgt. De organen die de meeste energie nodig hebben, zijn de hersenen, het hart en de spieren. Wanneer de hersenen te weinig energie krijgen, is behalve het denkvermogen ook de aansturing van de hersenen naar de spieren verstoord. Hierdoor wordt bewegen wordt voor patiënten steeds moeilijker (ataxie). Vaak is er ook sprake van epilepsie en achteruitgang van de verstandelijke ontwikkeling.

Hartproblemen kunnen ontstaan door dat de hartspier verdikt is. De ruimte waarin het hart kan pompen wordt door de verdikking steeds kleiner. Hierdoor heeft het hart steeds meer moeite om het bloed rond te pompen. Doordat de spieren in het lichaam te weinig energie krijgen, ontstaat er vaak spierslapte. Patiënten kunnen bijvoorbeeld moeilijk hun hoofd rechtop houden. Daarnaast krijgen patiënten problemen met het gehoor en met het gezichtsveld. Het gebrek aan energie in de spieren heeft ook invloed op de ademhaling. Ademhalingsproblemen kunnen bij de jonge patiëntjes een groot risico zijn.

Wanneer een patiënt koorts heeft, zal het lichaam nog meer energie nodig hebben. Hierdoor zal de concentratie lactaat in het bloed nog meer verhoogd zijn. Deze hoge concentratie kan schade geven aan de nieren. Daarnaast zijn patiënten erg vatbaar voor infecties wat tot verdere achteruitgang kan leiden. Het herstel van de infectie duurt langer dan bij andere kinderen van die leeftijd.