PKU is, net als alle stofwisselingsziekten, niet te genezen. Wel is het mogelijk om de patiënten te behandelen waardoor de gevolgen van de ziekte worden voorkomen. Deze behandeling heeft als doel de opeenhoping van het aminozuur phenylalanine te voorkomen.
Omdat phenylalanine een bestanddeel is van alle eiwitrijke voeding, moeten patiënten een streng eiwitarm dieet volgen. Dat betekent dat de patiënten via hun voeding niet alleen zeer weinig phenylalanine binnenkrijgen, maar ook zeer weinig van de andere aminozuren. Omdat de patiënt bij dit dieet wel de juiste hoeveelheid fenylalanine maar veel te weinig van sommige andere voedingsstoffen binnen krijgt, moet naast het dieet een speciaal preparaat ingenomen worden. In dit preparaat zit geen phenylalanine, maar wel alle ontbrekende Aminozuren, vitamines en mineralen die onmisbaar zijn voor de groei van het lichaam, de ontwikkeling van de hersenen en het functioneren van het lichaam en de hersenen als je niet meer groeit.
De patiënt krijgt constante begeleiding van een specialist voor metabole ziekten en een diëtist. Om steeds voldoende ‘eiwitten’ binnen te krijgen zonder het schadelijke teveel aan phenylalanine, moeten patiënten regelmatig hun bloed laten onderzoeken. Dit zal soms in het universitair medisch centrum gebeuren, maar meestal prikt de patiënt zichzelf thuis en stuurt het bloed op naar het universitair medisch centrum waar hij/zij behandeld wordt. Afhankelijk van de bloedspiegel, wordt het dieet en/of de BH4 bijgesteld.

De dieetbehandeling moet in principe levenslang worden volgehouden. Dit betekent een grote sociale en psychische belasting voor de patiënt en het hele gezin, omdat in bijna alle voedingsmiddelen eiwitten zitten. Veel producten, zoals vlees, vis en melk, maar ook brood en chocolade mogen patiënten dan ook nooit eten. Producten die wel mogen, zoals groente, fruit en aardappelen, moeten vaak nauwkeurig worden afgewogen hoewel er ook groenten en fruit zijn die in een ‘vrij segment’ zitten en je niet hoeft te tellen. Verder moet dagelijks de voorgeschreven hoeveelheid van het aminozuurpreparaat –in gelijke porties over de dag verdeeld- ingenomen worden.
Veel mensen verwarren PKU met een voedselallergie waar je overheen kunt groeien. Maar het is een feit dat dit strenge dieet levenslang gevolgd moet worden en dat de acceptatie bij de patiënt dus van groot belang is.

Patiënten met een lichtere variant van PKU, waarbij nog wel sprake is van enige enzymactiviteit, hoeven vaak een minder streng dieet te volgen of kunnen (zelden) met alleen BH4 behandeld worden.

Sinds een aantal jaren is voor sommige patiënten het mogelijk om PKU te behandelen met een geneesmiddel, Kuvan® (BH4). Op grond van de foutjes in het erfelijk materiaal (het DNA), of een BH4 belastingtest kan nagegaan worden of deze behandeling zinvol is. Sommige patiënten kunnen alleen met BH4 behandeld worden, anderen hebben een combinatie van BH4 en nog steeds een beetje dieet. Dan kunnen zij meer eiwit in de voeding verdragen dan als ze geen BH4 gebruikten en voor de overige patiënten blijft het dieet de enige behandeling. 

Behandeling variant PKU
Bij de behandeling van de neurotransmitter varianten van PKU, krijgen patiënten medicijnen die bijvoorbeeld ook gebruikt worden bij de ziekte van Parkinson die zorgen voor de neurotransmitter-aanmaak. Bij sommigen van hen is wel weer hetzelfde dieet als bij PKU nodig, bij anderen niet.

Zwangerschap
Tijdens de zwangerschap van een vrouw met PKU moet een extra streng dieet voor en tijdens de zwangerschap gevolgd worden. Hoge phenylalaninespiegels bij de moeder zijn zeer schadelijk voor het ongeboren kind en kunnen bij het kind hartafwijkingen en beschadiging van de hersenen veroorzaken.