De klachten kunnen een vermoeden geven van de diagnose. De diagnose PCH in het algemeen kan worden bevestigd met een MRI-scan van de hersenen. DNA-onderzoek in bloed naar de TSEN-genen is nodig om de diagnostiek af te ronden. Een mutatie in TSEN54 is de meest voorkomende oorzaak van zowel PCH2 als PCH4.

Daarnaast wordt er ook bloed- en urineonderzoek gedaan bij de patiënt en de ouders, om andere stofwisselingsziekten uit te sluiten. Dat is nodig omdat het beeld op de MRI bij PCH2 ook op sommige andere stofwisselingsziekten kan lijken.

Worden er mutaties in een van de TSEN-genen gevonden? Dan wordt ook bij de ouders DNA-onderzoek gedaan, om na te gaan of zij drager zijn van de ziekte (zie ook 'Erfelijkheid').

Omdat de klachten zich al op jonge leeftijd uiten, is het niet waarschijnlijk dat oudere broertjes en zusjes van de patiënt dezelfde ziekte hebben. Gezonde broertjes en zusjes van een kind met PCH2 hebben wel 67% kans om drager te zijn. Dit kan worden aangetoond met DNA-onderzoek naar de mutatie die in de familie is gevonden.

Met prenatale diagnostiek kan bij een volgende zwangerschap worden getest of het kindje dezelfde ziekte heeft.