De ziekte van Pelizaeus-Merzbacher heeft drie vormen: de aangeboren vorm, de klassieke vorm en de volwassen (adulte) vorm.

Aangeboren vorm
Bij de aangeboren vorm is het verloop het ernstigst. Al vanaf de geboorte heeft de patiënt klachten, zoals geluid bij het inademen en trillende oogbewegingen (nystagmus). De lage spierspanning bij de geboorte ontwikkelt zich in de kinderjaren tot spasticiteit (verhoogde spierspanning). Patiënten leren over het algemeen niet zitten, lopen of praten. Ze blijven achter in lengtegroei, lichaamsgewicht en verstandelijke ontwikkeling. Vaak is sondevoeding nodig. Soms hebben patiënten onwillekeurige spierbewegingen of abnormale houdingen. Deze kinderen overlijden vaak al op jonge leeftijd.

Klassieke vorm
De klassieke vorm komt het meest voor. De klachten beginnen meestal al in de eerste levensmaanden: trillende oogbewegingen, schokken, trillen of rollende bewegingen van het hoofd. Deze onwillekeurige oogbewegingen worden vaak langzaam minder. De lage spierspanning bij de geboorte ontwikkelt zich in de kinderjaren tot spasticiteit. Patiënten met milde klachten leren soms lopen, meestal met een hulpmiddel. Soms verliezen ze dit vermogen weer als de spasticiteit toeneemt. Vaak is er een milde verstandelijke achterstand.

Bij kinderen met ernstige klachten blijft de lengtegroei achter en zijn er vaak voedingsproblemen. De levensverwachting is korter, afhankelijk van de klachten. Er zijn ook patiënten bekend die zeventig jaar zijn geworden — al hadden zij dan wel ernstige beperkingen.

Volwassen (adulte) vorm
De volwassen vorm geeft meestal mildere klachten, die pas na het tiende levensjaar beginnen. Deze patiënten hebben een normale levensverwachting. Hun MRI kan normaal zijn.

Hoewel voornamelijk jongens en mannen de ziekte krijgen, ontwikkelen vrouwelijke draagsters soms op latere leeftijd milde klachten, zoals loopstoornissen door lichte spasticiteit.