De ziekte van Pelizaeus-Merzbacher wordt onderscheiden in drie vormen. De aangeboren vorm, de klassieke vorm en de volwassen/adulte vorm.

Aangeboren vorm
Bij de aangeboren vorm is het verloop het ernstigst. Al vanaf de geboorte heeft de patiënt symptomen, zoals geluid bij het inademen en trillende oogbewegingen (nystagmus). Lage spierspanning bij de geboorte ontwikkelt zich in de kinderjaren tot spasticiteit. Patiënten leren over het algemeen niet zitten, lopen en praten. Ze blijven achter in lengtegroei, lichaamsgewicht en verstandelijke ontwikkeling. Vaak is sondevoeding noodzakelijk. Soms hebben de patiënten onwillekeurige spierbewegingen of abnormale houdingen. Vaak overlijden deze kinderen in de vroege kinderjaren.

Klassieke vorm
De klassieke vorm komt het meeste voor. Bij de klassieke vorm ontstaan de verschijnselen vaak in de eerste levensmaanden. Vaak hebben kinderen met deze vorm last van trillende oogbewegingen, schokken, trillen of rollende bewegingen van het hoofd. De onwillekeurige oogbewegingen verbeteren vaak langzaam. Lage spierspanning bij de geboorte ontwikkelt zich in de kinderjaren tot spasticiteit. Patiënten met milde verschijnselen leren soms lopen, meestal met een hulpmiddel. Soms verliezen ze deze mogelijkheid ook weer als de spasticiteit toeneemt. Vaak is sprake van een milde geestelijke achterstand. Bij de kinderen met ernstige verschijnselen blijft de lengtegroei achter en zijn er vaak voedingsproblemen. De levensverwachting is korter, afhankelijk van de klachten. Er zijn ook patiënten bekend die zeventig jaar oud zijn geworden. Wel is er dan sprake van ernstige handicaps.

Volwassen/adulte vorm
De volwassen/adulte vorm geeft vaak mildere klachten na de leeftijd van tien jaar. Deze patiënten hebben een normale levensverwachting. Hun MRI kan normaal zijn.

Hoewel voornamelijk jongens/ mannen de ziekte krijgen, ontwikkelen de vrouwelijke dragers soms op latere leeftijd milde klachten, zoals loopstoornissen door een milde spasticiteit.