De diagnose HMG-CoA-lyasedeficiëntie kan gesteld worden met laboratoriumonderzoek. Het enzymdefect kan worden aangetoond in bloedcellen, huidcellen of levercellen.
Het is mogelijk om het enzymdefect aan te tonen in cellen uit het vruchtwater van een zwangere vrouw. Wanneer eerder in een gezin een kind met HMG-CoA-lyase is geboren, kan dit prenatale onderzoek worden aangeboden om vast te stellen of een volgend kind de ziekte ook heeft.

Hielprik
In 2007 is de screening van pasgeborenen (de 'hielprik') uitgebreid. Het bloed van de pasgeborenen wordt nu ook onderzocht op HMG-CoA-lyasedeficiëntie. Dat kan betekenen dat de diagnose al kan worden gesteld voordat het patiëntje ziekteverschijnselen vertoont. Daarmee kan de behandeling zo snel mogelijk worden ingezet, zodat schade door ontregelingen wordt voorkomen.