X-gebonden adrenoleukodystrofie (VLCFA-CoA synthase transport)

X-gebonden adrenoleukodystrofie (VLCFA-CoA synthase transport) 

Inleiding

X-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD) is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte. Met 'stofwisseling' wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren botten en organen en voor het vrijmaken van energie. De stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam, waar enzymen (eiwitten) hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet in een andere stof en hoopt zich op in de cel of een bepaalde stof kan niet worden gemaakt. Als dit tot klachten leidt, noemen we het een stofwisselingsziekte. De “X” van X-ALD staat voor de aan het X-chromosoom (geslachtschromosoom) gebonden overerving. Met “adreno” wordt aangegeven dat de bijnier bij de ziekte is betrokken. “Leukodystrofie” geeft aan dat de witte stof (soort isolatielaag om de zenuwcellen heen) beschadigd is of niet goed gevormd is.

Achtergrond
X-ALD werd voor het eerst beschreven in 1923 door de artsen Siemerling en Creutzfeld als een gecombineerde bijnier- en hersenziekte. In 1976 werd ontdekt dat er een stapeling is van de zogenaamde zeer lange-keten vetzuren (ZLKV) in verschillende weefsels. ZLKV zijn vetzuren die bestaan uit meer dan 22 koolstofatomen. Deze ZLKV worden normaal gesproken afgebroken in kleine structuren in de cel, de zogenaamde “peroxisomen”. In X-ALD is het afbraakproces van ZLKV gestoord, waardoor ZLKV stapelen in weefsels en organen en in het bijzonder in de hersenen, bijnier en testikels. In de hersenen leidt de ZLKV stapeling tot ernstige beschadiging van de witte stof (myeline). De witte stof kan dan zelfs worden afgebroken (demyelinisatie) wat leidt tot onherstelbare schade. Behalve het zenuwstelsel worden ook een aantal organen die hormonen maken, aangetast. Een groot deel van de jongens/mannen heeft verminderde werking van de bijnierschors waardoor er een tekort is aan hormonen die belangrijk zijn voor de afweer, stress en de mineraal- en waterhuishouding van het lichaam. Ook kan er een verlaagde productie zijn van het mannelijke geslachtshormoon, testosteron. De ernst van de verschijnselen verschilt tussen patiënten. De ernstigste vorm begint op kinderleeftijd en heeft ernstige neurologische symptomen, zoals dementie. Deze vorm komt bij 30% van de jongens met X-ALD voor. Bij 40-45% van de patiënten verloopt de ziekte veel trager en begint deze pas op adolescente of volwassen leeftijd. Deze vorm wordt Adrenomyeloneuropathie (AMN) genoemd. 50% van de vrouwelijke draagsters krijgen ook klachten. Mildere vormen waarbij de hersenen niet aangedaan zijn, komen ook voor. In dat geval presenteert de ziekte zich als de ziekte van Addison, waarbij de bijnier niet genoeg hormonen produceert. Personen bij wie afwijkingen aan het zenuwstelsel eerst ontbreken, kunnen deze gedurende het leven alsnog krijgen.

Peroxisomen
X-ALD is de meest voorkomende  peroxisomale stofwisselingsziekte. Peroxisomen zijn onderdeeltjes van bijna elke cel in het lichaam, behalve van de volwassen rode bloedcel. De hoeveelheid en grootte van peroxisomen verschilt per weefsel. In de lever en in de nieren zijn bijvoorbeeld zeer veel peroxisomen aanwezig. Een peroxisoom ziet er sterk vergroot uit als een rond tot ovaal bolletje. Ze worden ook wel microbodies genoemd. De naam van het peroxisoom is afgeleid van peroxide. Het peroxisoom is feitelijk een bouwwerkje dat onderdak biedt aan een aantal (samenwerkende) enzymen (eiwitten). In het geval van X-ALD is het peroxisoom normaal aanwezig, maar één Enzym werkt niet goed, namelijk het ALD eiwit of ALD proteïne (ALDP)

Het defecte of ontbrekende enzym
Bij X-ALD is er een Mutatie in het gen ABCD1 dat codeert voor het eiwit ALDP. Dit eiwit behoort tot een groep transporteiwitten en bevindt zich op het membraan van peroxisomen. Door het defect in dit eiwit stapelen ZLKV zich op in de cel, weefsel en  organen. De stapeling is het ernstigst in de hersenen en de bijnierschors. Uiteindelijk ontstaat er bij X-ALD schade aan het zenuwstelsel en bepaalde hormoonproducerende cellen in de bijnier en in de testikels. Dit proces heeft vele jaren nodig om te ontstaan, en begint soms op jonge leeftijd, soms later. ZLKV zijn vetzuren die bestaan uit meer dan 22 aaneengeschakelde koolstofatomen. Ze worden door het lichaam zelf gemaakt van kortere vetzuren en komen voor een deel uit de voeding. Normaal gesproken worden ze afgebroken in de peroxisomen. De precieze werking van ALDP is nog niet geheel bekend. Waarschijnlijk speelt dit eiwit een rol bij het transport van ZLKV over de peroxisomale membraan. Doordat ZLKV het peroxisoom niet in kunnen, worden ze niet afgebroken waardoor de vetzuren stapelen in de cel, weefsels en organen. Hoe de ZLKV-stapeling precies schade veroorzaakt aan het zenuwstelsel en hormoonproducerende organen, is nog niet geheel bekend.

De verschillende vormen van X-ALD
De verschijnselen van X-ALD zijn zeer variabel, ook bij familieleden met dezelfde afwijking in het erfelijk materiaal. In één familie kunnen meerdere vormen voorkomen. De twee meest voorkomende vormen zijn de “childhood” cerebrale adrenoleukodystrofie (CCALD) en adrenomyeloneuropathie (AMN). De mildere vorm AMN komt soms ook voor bij vrouwelijke draagsters van het gen. Beide aandoeningen samen komen voor bij ongeveer één op de 17.000 levendgeborenen.

 

Symptomen

CCALD
Jongens met de klassieke vorm van X-ALD (Childhood Cerebrale ALD) hebben een normale ontwikkeling in de eerste levensjaren. Tussen de drie en tien jaar kan de ziekte zich openbaren. De eerste opvallende symptomen zijn vaak leer- en gedragsproblemen, waardoor de jongens vaak in eerste instantie naar de psycholoog of psychiater worden verwezen. Hierna volgen stoornissen in het zien en horen en het ontwikkelen van een afwijkende manier van lopen. De verschijnselen worden snel ernstiger. Binnen een paar jaar worden de meeste jongens dement, blind en verlamd en belanden zij in een vegetatieve toestand. Dit komt doordat de witte stof in de hersenen wordt aangetast. De ernstige beperkingen in het functioneren, zorgen ervoor dat zij uiteindelijk komen te overlijden, meestal binnen een paar jaar na de aanvang van symptomen. Soms zijn bijnierproblemen de eerste symptomen van de ziekte, zodat de eerste diagnose soms de ziekte van Addison is. Jongens en jonge mannen met de ziekte van Addison moeten dan ook getest worden op de aanwezigheid van X-ALD.

AMN
Deze mildere vorm van X-ALD wordt gekenmerkt door langzaam progressieve  lichamelijke verschijnselen. Een spastisch looppatroon, een verstoord gevoel, met name in de benen, en problemen met de controle over de blaas en darmen en impotentie. Meestal ontstaan de eerste verschijnselen tussen het 20e en het 40e jaar en zijn deze symptomen Progressief gedurende tientallen jaren. Bij deze patiënten zijn met name het ruggenmerg en de zenuwen in armen en benen aangedaan. Ook kunnen er tekenen zijn van bijnierproblemen, zoals die van de ziekte van Addison.
De levensverwachting kan normaal zijn, maar soms ontstaat er bovenop het beeld van de AMN ook dezelfde hersenbeschadiging, zoals die bij CCALD wordt gezien en wordt dan “adult cerebrale” ALD genoemd

Addison-only
Sommige X-ALD patiënten hebben aanvankelijk verminderende functie van de bijnieren zonder neurologische verschijnselen, de zogenaamde “Addison-only” vorm. Niet goed werkende bijnieren produceren onvoldoende hormonen wat levensbedreigend kan zijn tijdens bepaalde situaties. Addison-only kan goed behandeld worden door het tekort aan hormonen aan te vullen. Uiteindelijk ontstaan bij de meeste patiënten met deze vorm toch neurologische uitvalsverschijnselen.

De verschillende vormen kunnen binnen één familie voorkomen. Een verklaring hiervoor is er nog niet.

Draagsters
Ook vrouwelijke draagsters kunnen AMN-achtige klachten, zoals een verstoord gevoel en Spasticiteit in de benen en incontinentie, ontwikkelen. Deze komen meestal op latere leeftijd voor. Neurologische symptomen en bijnierproblemen zijn zeer zeldzaam bij draagsters. De kans op verschijnselen en de ernst van deze klachten nemen toe met de leeftijd.
 

Diagnose

De diagnose X-ALD wordt gesteld aan de hand van een verhoogde hoeveelheid ZLKV in het bloed bij mannen. Hierbij worden de concentratie van de ZLKV C26:0 in combinatie met afwijkende verhoudingen van verschillende vetzuren, zoals C26:0/C22:0 en C24:0/C22:0 ratio’s bepaald.
De ziekte van Addison kan een eerste Symptoom zijn van X-ALD of AMN. Zeker wanneer er ook neurologische symptomen zijn, zal de hoeveelheid ZLKV getest moeten worden.
Bij vrouwen die draagster zijn, kan Prenataal onderzoek worden verricht.
Bij mannelijke patiënten is het meten van het ZLKV-gehalte genoeg om een diagnose te stellen. Van de vrouwelijke draagsters heeft 20% echter geen verhoogd ZLKV-gehalte, zodat aanvullend DNA-onderzoek nodig is.

X-ALD is een erfelijke aandoening. Dat betekent dat ook broertjes en andere familieleden van de patiënt aangedaan kunnen zijn. Zij worden getest om te kijken of zij hetzelfde genetische defect hebben. Het ziekteverloop bij de ene persoon heeft geen voorspellende waarde over het ziekteverloop van familieleden met hetzelfde genetische defect.

 

Behandeling

X-ALD is niet te genezen. Het grootste deel van de behandeling is gericht op het verlichten van symptomen. Behandeling met behulp van beenmergtransplantatie of stamceltransplantatie bij CCALD is mogelijk. Hormonen die normaal geproduceerd worden door de bijnier moeten worden vervangen.

Lorenzo’s Olie
Een dieet met weinig vet in combinatie met Lorenzo’s olie, een mengsel van oliezuur en erucazuur, kan de bloedwaarden van ZLKV normaliseren. Deze vetzuren blokkeren de vorming van ZLKV in het lichaam. Er is echter geen effect op de stapeling van ZLVK in de hersenen en ruggenmerg. De olie geeft ook geen vermindering van neurologische achteruitgang of verbetering van verdere ziekteverloop. Deze olie wordt in Nederland door Nutricia op de markt gebracht als GTO-olie. Dit product is echter beter bekend als Lorenzo’s olie. In 1991 werd door een speelfilm het waargebeurde verhaal van de zoektocht van de ouders van Lorenzo naar een product dat de stapeling van ZLKV kon remmen, bekend. Er zijn enkele aanwijzingen dat Lorenzo’s olie de neurologische problemen kan vertragen bij jongens jonger dan zes jaar die nog geen neurologische symptomen hadden. Het product kan alleen worden toegepast onder begeleiding van een gespecialiseerd centrum. In Nederland wordt deze behandeling nauwelijks meer toegepast, omdat uit een aantal studies blijkt dat er geen effect is van Lorenzo’s olie op het beloop van CCALD en AMN.  Lorenzo, de naamgever van de olie, overleed in 2008 op 30-jarige leeftijd.

Transplantaties
Beenmergtransplantatie of stamceltransplantatie biedt mogelijk een uitkomst bij vroeg gediagnosticeerde CCALD patiënten bij wie nog weinig neurologische achteruitgang heeft plaatsgevonden. Daarnaast moet er een geschikte donor zijn. Een transplantatie kan in klassieke CCALD leiden tot stabilisatie of zelfs terugdraaien van de verschijnselen. Lange termijneffecten zijn echter nog niet bekend. Voor zover bekend is dit type behandeling niet effectief voor de patiënten waarbij hersenafwijkingen ontbreken, zoals AMN. Beenmergtransplantaties geven een verhoogd risico op overlijden van de patiënt, zeker als de donor minder geschikt is.
Recent is bij twee jongens met X-ALD in Frankrijk voor het eerst een vorm van gentherapie toegepast. Voor hen was geen goede donor beschikbaar. Er werd beenmerg van de patiënten zelf afgenomen. In de stamcellen uit dat beenmerg werd het gezonde gen ingebracht. Vervolgens werden de gecorrigeerde stamcellen teruggeplaatst. De resultaten van deze vorm van therapie waren vergelijkbaar met die van een normale beenmergtransplantatie. Deze gentherapie is echter nog niet breed toepasbaar.
 

Erfelijkheid

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. Dat betekent dat je met de ziekte geboren wordt en er niet van kan genezen. Het betekent meestal dat de ouders van te voren niet hadden kunnen weten dat hun kind ziek zou worden. Bij X-gebonden recessieve overerving bevindt de afwijking zich op het X-chromosoom van de moeder. In de meeste gevallen heeft zij nergens last van. Zij is dan een “gezonde drager” van een afwijkend gen en ze heeft daarnaast het normale gen (zie onder). Draagsters kunnen echter ook verschijnselen krijgen, zoals bij X-ALD draagsters. Het normale gen zorgt ervoor dat het benodigde enzym bij haar voldoende aangemaakt wordt. Een kind (jongen) met de ziekte heeft het afwijkende gen op zijn X-chromosoom. Er is voor die ziekte geen gen op zijn Y-chromosoom dat compenseert. Daardoor wordt het enzym niet of onvoldoende aangemaakt.

X-gebonden recessief
In elke cel van het lichaam is het erfelijke materiaal in tweevoud aanwezig en is verdeeld in  chromosoomparen. Er zijn per cel 22 gelijke paren (autosomen), terwijl het 23e paar geslacht-bepalend is en verschilt tussen een vrouw, die twee X chromosomen heeft en een man die een X en een Y chromosoom heeft.

Deze stofwisselingsziekte erft ‘geslachtsgebonden (X-gebonden) recessief’ over.  Geslachtsgebonden betekent dat het afwijkende gen op een geslachtschromosoom ligt, vrijwel altijd op het X-chromosoom. Deze ziekten komen vrijwel alleen bij jongens en mannen voor, omdat zij maar één X-chromosoom hebben. Als hun moeder op één van haar X-chromosomen een afwijkend gen heeft, is zij meestal zelf niet ziek, want op haar andere X-chromosoom heeft ze nog het normale gen. Het normale gen zorgt ervoor dat het benodigde enzym bij haar voldoende aangemaakt wordt. Haar zonen hebben 50% kans om de ziekte te erven. Haar dochters zijn gezond, maar hebben 50% kans dat ze draagster zijn van het afwijkende gen. Zij kunnen de ziekte ook weer aan hun zonen doorgeven. Ook hier is het vaak onbekend dat vrouwen draagster zijn, totdat er een zoon met een stofwisselingsziekte wordt geboren. De zieke man geeft alleen het afwijkende gen door aan zijn dochters, die alle draagster zullen zijn. De kans dat de zieke man de ziekte aan zijn kinderen doorgeeft is heel erg klein, omdat zijn partner dan drager moet zijn van dezelfde genafwijking. Wanneer de partner geen familie is, is de kans dat zij dezelfde genafwijking heeft, zeer klein.

Overige informatie

Omim nummer

Synoniemen:

X-gebonden adrenoleukodystrofie
X-ALD
Addison disease and cerebral sclerosis
Adrenomyeloneuropathy (AMN)

Meest gebruikte naam

X-gebonden adrenoleukodystrofie

Kenniskaarten:

Informatie voor kinderen:

stripalgemeen

Stripboek

Zijn er leden met deze ziekte?

Er zijn 50 leden met ‘X-gebonden adrenoleukodystrofie (VLCFA-CoA synthase transport)’ bij ons aangemeld.

Datum laatst bewerkt:

23 November 2015

Autorisatie door:

prof. dr. B.T. Poll-The

Disclaimer

Aan de ziekte-informatie kunnen geen rechten worden ontleend. De informatie is mogelijk niet op alle punten actueel, omdat de ontwikkelingen en inzichten snel kunnen gaan. VKS tracht de ziekte-informatie zo goed mogelijk actueel te houden.
Ervaringsverhalen zijn persoonlijke verhalen. De beschrijving van de ziekte en symptomen gelden voor deze persoon. Zoals voor veel erfelijke ziekten geldt, is er een behoorlijke variatie in ernst onder de patiënten. U kunt uit dit verhaal dan ook geen algemene conclusies trekken. Het verhaal geeft slechts een beeld hoe het leven met deze stofwisselingsziekte in de praktijk eruit kan zien.

Heeft u hulp nodig bij het inloggen?

Vond u deze informatie nuttig? Help ons dan om dit in stand te houden.

Reageren is niet mogelijk