Tyrosinemie type 1

Inleiding

In onze voeding kunnen we drie verschillende soorten voedingsstoffen onderscheiden: vetten, koolhydraten (suikers) en eiwitten. Er zijn een heleboel verschillende soorten eiwitten. Ze zitten bijvoorbeeld veel in vlees, melkproducten, brood en andere graanproducten, en peulvruchten.
Eiwitten worden op allerlei plaatsen in het lichaam gebruikt. Allereerst zijn ze een bouwstof voor spieren en geven ze stevigheid aan de huid en de botten. Veel eiwitten zijn betrokken bij de opname en verwerking van andere stoffen in het lichaam. Hormonen zijn gemaakt van eiwitten, net als antistoffen, die door het immuunsysteem worden gemaakt om virussen en bacteriën op te ruimen. 
Voor al die verschillende functies zijn verschillende eiwitten nodig. Die krijgen we niet allemaal kant en klaar binnen via de voeding. In ons lichaam worden de eiwitten die we eten eerst afgebroken voordat deze opnieuw kunnen worden gebruikt. Zo kan het lichaam precies die eiwitten die het nodig heeft maken. 
Alle verschillende eiwitten zijn opgebouwd uit een beperkt aantal bouwstenen, de aminozuren. Je zou eiwitten kunnen vergelijken met kralenkettingen. Er zijn twintig verschillende soorten kralen (de aminozuren), waarmee je bijna oneindig veel verschillende kettingen kunt rijgen. Alle eiwitten die het lichaam binnenkrijgt met de voeding, worden dus eerst afgebroken tot aminozuren, waarna het lichaam er nieuwe eiwitten van ‘rijgt’. 

Behalve als bouwstenen van eiwitten spelen de aminozuren een belangrijke rol in de stofwisseling van levende cellen. Veel aminozuren zijn voorlopers van belangrijke biomoleculen, zoals vitamines, purines, pyrimidines, porfyrines en hormonen. Ook kunnen aminozuren afhankelijk van de behoefte, verwerkt worden tot glucose (en glycogeen) of ‘verbrand’ worden via de zogenaamde citroenzuurcyclus waarbij energie vrijkomt dat de cel weer gebruiken kan.
De aminozuren worden onderverdeeld in essentiële aminozuren en niet essentiële aminozuren. Essentiële aminozuren haalt de mens uit het voedsel omdat het lichaam ze niet zelf kan maken. Fenylalanine is een voorbeeld van zo’n essentieel aminozuur. Tyrosine wordt in de stofwisseling  gemaakt uit fenylalanine. Niet essentiële aminozuren maakt de mens zelf en krijgt het dus naast de voeding uit haar eigen stofwisseling.

Tyrosinemie type 1 behoort tot de groep van stoornissen in de aminozuurstofwisseling. Patiënten met tyrosinemie type 1 hebben problemen met de afbraak van het aminozuur tyrosine. Stoornissen in de aminozuurstofwisseling kunnen het resultaat zijn van een gestoorde afbraak van aminozuren of het onvermogen van het lichaam om aminozuren te transporteren. Dat eerste is het geval bij tyrosinemie type 1. Dit zorgt voor een ophoping van het aminozuur dat niet kan worden afgebroken. 

Tyrosinemie type 1 wordt veroorzaakt door een tekort aan het enzym fumarylacetoacetate hydrolase. Tyrosine wordt voornamelijk in de lever maar ook in de nier afgebroken. In tyrosinemie type 1 ligt het probleem  in de laatste stap van de tyrosine afbraak in de lever (en de nieren) waar normaal gesproken het enzym fumarylacetoacetate hydrolase actief is (maar nu dus niet). 

Tyrosinemie type 1 is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte. Tyrosinemie type 1 komt voor in alle etnische groepen. In Europa komt de ziekte naar schatting voor bij één op de 50.000 pasgeboren en in de Verenigde Staten bij één op de 100.000 pasgeborenen. In Nederland worden er per jaar gemiddeld  één tot twee kinderen met tyrosinemie type 1 geboren en ligt de frequentie dus op ongeveer 1: 100.000.

Behalve tyrosinemie type 1 bestaat er nog een aantal andere afwijkingen in de stofwisseling van tyrosine. Dit zijn:
Tyrosinemie type 2 (defect in het enzym tyrosine aminotransferase)
Tyrosinemie type 3 (defect in het enzym 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase)
Hawkinsurie (defect in het enzym 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase)
Alkaptonurie (defect in het enzym homogentisaat dioxygenase)
Deze stoornissen worden hier niet verder besproken.

Met ‘stofwisseling’ wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en organen en voor het vrijmaken van energie. De stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt zich op in de cel, terwijl het mogelijk belangrijke product te weinig of soms helemaal niet meer gevormd wordt. Deze situatie kan tot min of meer ernstige klachten leiden. Dit noemen we een stofwisselingsziekte.

Symptomen

Tyrosinemie type 1 komt voor in drie verschillende “vormen”: een  zeer vroege- , een vroege en een latere presentatie. Een kenmerkend onderdeel van de ziekte is dat er schade optreedt aan lever en nieren. De lever- en nierziekte bij tyrosinemie type 1 wordt veroorzaakt door ophoping van giftige stoffen zoals fumarylacetoacetaat en de stofwisselingsproducten daarvan (succinylaceton). Zonder behandeling kunnen patiëntjes door de verminderde leverfunctie en/of verminderde nierfunctie, vroegtijdig komen te overlijden. Ook is er een groot risico op  porfyrieaanvallen en leverkanker. Met de behandeling verandert de situatie gelukkig erg sterk.Er is de laatste tijd veel meer duidelijk geworden over het risico op de problemen als leverfalen en leverkanker. Deze risico’s zijn zeer klein als een kind met de hielprik wordt gevonden en met NTBC en het dieet start. We krijgen echter ook steeds helderder dat achterstand in de ontwikkeling zowel qua IQ als sociaal-emotionele ontwikkeling inderdaad een rol kan spelen bij deze kinderen. De vraag is wat daar de oorzaak van is en hoe we die oorzaak teniet doen. 

Tyrosinemie type 1: zeer vroege presentatie (bij < 2 levensmaanden)
De kinderen die voor de leeftijd van < 2 maanden  worden gediagnostiseerd presenteerden  zich eigenlijk altijd door leverfalen vaak na een periode waarin een patiëntje onvoldoende aankwam in gewicht en lengte. Gelukkig is dat verleden tijd omdat we in Nederland de kinderen met de neonatale hielprik kunnen opsporen voordat er nog maar 1 symptoom is ontstaan. 
Toen de diagnose nog werd gesteld op de klinische problemen toen lieten deze patiënten als  eerste symptomen meestal overgeven, diarree en een bloederige ontlasting zien. Hierdoor kwamen de kinderen nauwelijks aan in gewicht. Vaak waren patiëntjes ook extreem slaperig of geïrriteerd. Patiënten hadden soms ook  een specifieke geur bij zich door uitscheiding van bepaalde afvalstoffen via de urine. De leverproblemen leidden tot een vergrote lever en geel zien. Vaak is er een combinatie met een bolle buik door vochtophoping. Doordat de lever zijn werk niet goed doet worden er te weinig stollingsfactoren gemaakt. Dit kan leiden tot bloedingen. Ook kunnen ze zich presenteren met “zuur zijn”(moe, minder alert, snelle ademhaling, geïrriteerd) door nierproblemen.

Tyrosinemie type 1: late presentatie (bij > 6 maanden)
Kinderen presenteren zich meestal met problemen van nierfalen en progressieve leverziekte. Daarbij kunnen de kinderen een verzwakking van de botten hebben als ze ook nierschade hebben. Dit noemen we rachitis, ofwel ‘Engelse Ziekte’. Sommige kinderen maken een neurologische crisis door: episodes van zwakte en pijn in armen, benen of andere delen van het lichaam. Ademhalingsproblemen en een snelle hartslag komen daarbij ook voor. 

Tyrosinemie type 1: vroege presentatie (2-6 levensmaanden)
Deze kinderen presenteren zich met de problemen van de zeer vroege presentatie, maar hun presentatie is later en de prognose beter. Bij verdenking op tyrosinemie type 1 kan in een metabool laboratorium de hoeveelheid succinylaceton worden bepaald met geavanceerde apparatuur.. De analyse van succinylaceton kan zowel in bloed als in urine worden gedaan. Definitieve bevestiging van de diagnose gebeurt door het zoeken naar de DNA mutaties.

Diagnose

Hielprik
In 2007 is de screening van pasgeborenen (de ‘hielprik’) uitgebreid. Het bloed van de pasgeborenen wordt sinds 2009 ook onderzocht op tyrosinemie. Dat betekent dat de diagnose al kan worden gesteld voordat het patiëntje ziekteverschijnselen vertoont. Daarmee kan de behandeling zo snel mogelijk worden ingezet, zodat schade door ontregeling wordt voorkomen.

Prenataal onderzoek
Als eerder in het gezin een kind is geboren met tyrosinemie type 1, kan bij een volgende zwangerschap onderzocht worden of het ongeboren kindje de ziekte ook heeft. Dat kan door het meten van de succinylaceton concentratie in vruchtwater, bepaling van de activiteit van fumarylacetoacetase in gekweekte vruchtwatercellen, of door DNA-onderzoek te laten verrichten. Dat kan alleen als bekend is welke mutatie de patiënt precies heeft.
 

Dragerschapsonderzoek
Als de mutatie binnen een familie bekend is, kan vastgesteld welke familieleden drager zijn van de mutatie.

Behandeling

De behandeling bij tyrosinemie type 1 bestaat uit twee onlosmakelijke onderdelen: 
1. NTBC als medicijn (sinds 1992). NTBC voorkomt de vorming van succinylaceton en daarmee lever-, nier – en neurologische problemen , maar geeft een verdere verhoging van tyrosine in het bloed. In feite zorgt NTBC ervoor dat tyrosinemie type 1 overgaat in tyrosinemie type 3, een mildere ziekte met mogelijk gevolgen voor de ontwikkeling.
2. Beperking van tyrosine en fenylalanine om de productie van giftige stofwisselingsproducten (metabolieten) te verminderen. Hiervoor wordt een speciaal dieet voorgeschreven.  
Er wordt zo snel als mogelijk met de behandeling van NTBC gestart. Door onderzoek in Groningen werd bekend dat lage fenylalanine spiegels best wel belangrijk kunnen zijn, zeker op de jonge leeftijd. Onderzoek loopt naar de effecten van toch weer wat meer fenylalanine. Het doel is betere zorg voor de patiënt, maar dat kan zeker in dit geval alleen met de hulp van alle patiënten in Nederland zodat de functie van expertise centrum nog duidelijker wordt: expertise steeds vergroten en daardoor kunnen verlenen aan de patiënten en de collegae in andere universitaire ziekenhuizen. 

Het dieet bij tyrosinemie type 1
Het dieet bij tyrosinemie type 1 bestaat uit een beperking van eiwit zoals dat in voedingsmiddelen voorkomt in bijvoorbeeld moedermelk, zuigelingenvoeding, zuivelproducten, brood, vlees, vis, kip, brood. We spreken van een beperking van natuurlijk eiwit. Sommige voedingsmiddelen bevatten veel eiwit en sommige weinig of geen eiwit bijvoorbeeld fruit, groenten, speciaal eiwitarm brood, suiker, olie, en margarine.
De mate van eiwitbeperking is afhankelijk van een aantal factoren zoals de eiwitbehoefte van de patiënt. Eiwit kan niet ‘zo maar’ worden beperkt, omdat het lichaam aminozuren uit eiwit nodig heeft voor groei. Om groei mogelijk te maken is behalve een bepaalde hoeveelheid eiwit ook een bepaalde hoeveelheid energie (calorieën) nodig. Als patiënten te weinig calorieën binnenkrijgen gaat hun lichaam bovendien eigen eiwitten afbreken, waardoor de hoeveelheid tyrosine in het bloed stijgt.

Door een beperking van voedingseiwit wordt automatisch fenylalanine en tyrosine beperkt. Of het dieet volwaardig is, wordt nauwkeurig door de diëtiste in de gaten gehouden. Daarnaast kunnen extra bloedcontroles noodzakelijk zijn om na te gaan of er geen gebrek aan andere essentiële voedingsstoffen ontstaat. Daarvoor is een aminozuurpreparaat nodig dat geen fenylalanine en tyrosine bevat, maar wel alle andere essentiële aminozuren. Een dergelijk aminozuren preparaat bevat ook vitamines, mineralen en spoorelementen. Allemaal bouwstoffen voor het lichaam.

Het dieet bij tyrosinemie is complex en dient regelmatig geëvalueerd te worden om te beoordelen of het voorziet in alle voedingsstoffen en energiebehoefte van de patiënt. Evaluatie door een kinderarts of internist en een diëtist ervaren in stofwisselingsziekten, is noodzakelijk.

Controles
Een patiënt met tyrosinemie type 1 wordt regelmatig gecontroleerd deels vanuit thuis met zogenaamde bloedspots (voor de concentraties van NTBC, succinylaceton, phenylalanine en tyrosine; frequentie afhankelijk van leeftijd) en deels in het ziekenhuis. Daarbij wordt het bloed en de urine onderzocht. Er wordt een aminozuurprofiel opgesteld. Ook wordt de functie van lever en nieren gecontroleerd. Met de resultaten van deze onderzoeken, kunnen de behandelend arts en de diëtist indien nodig de medicatie of het dieet aanpassen. Bovendien moet er regelmatig beeldvormend onderzoek van de lever plaatsvinden alsmede het zogenoemde AFP bepaald worden. Beide zijn van belang voor het tijdig opsporen van leverkanker. In Nederland (op voorstel van de Europese Commissie) zijn de zogenaamde expertise centra aangewezen. Voor Nederland is dat het UMCG. Dat betekent dat een patiënt met Tyrosinemie type I zeker nog in het academisch of universitaire ziekenhuis in Amsterdam-Rotterdam-Utrecht-Maastricht of Nijmegen gezien kan worden maar daarnaast ook in het UMCG. Op die manier krijgen patiënten de zorg  die ze verdienen  en krijgt het expertise centrum  meer mogelijkheden om de kennis en ervaring uit te breiden. 
De indruk bestaat dat het risico op leverkanker zeer sterk is verminderd door NTBC, zeker als het gedurende de eerste levensmaanden is gestart.Vroeger ontwikkelde 10% van de patiënten leverkanker, waartegen alleen een transplantatie hielp. Er zijn wel  relatief veel kinderen die een achterstand in de mentale ontwikkeling hebben. Of er een relatie bestaat met tyrosinemie  type 1 zelf, NTBC, phenylalanine of tyrosine wordt momenteel in samenwerking met Stichting Joris onderzocht.
 

Erfelijkheid

Erfelijkheid

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. Meestal wordt dan gedacht aan ziekten of eigenschappen die al generaties ‘in de familie’ zitten, maar dat hoeft niet altijd zo te zijn. We proberen het zo duidelijk mogelijk uit te leggen.
Het menselijk lichaam bestaat uit allemaal cellen. In de kern van iedere cel zitten chromosomen. Chromosomen zijn strengen erfelijk materiaal. Ze bestaan uit een stof die we DNA noemen. In dit DNA zit een soort ‘code’ waarin al onze erfelijke eigenschappen zijn vastgelegd. Het DNA is er in tweevoud: de ene helft van het DNA komt van de vader en de andere helft van de moeder.
Normaal gesproken zijn er per cel 22 gelijke chromosoomparen (autosomen). Het 23e paar is geslachtsbepalend en dus verschillend bij mannen en vrouwen: een vrouw heeft twee X-chromosomen en een man heeft een X- en een Y-chromosoom. Een man erft het Y-chromosoom altijd van zijn vader en het X-chromosoom van zijn moeder. Een vrouw krijgt van haar vader én van haar moeder een X-chromosoom.
Op de chromosomen zitten de genen. Een gen is een stukje DNA. Elk gen beschrijft de code van één erfelijke eigenschap. Bijvoorbeeld hoe je eruitziet en hoe je lichaam werkt. Van elk gen zijn er twee kopieën: één afkomstig van de moeder, één afkomstig van de vader. Als er een verandering in een gen optreedt, heet dat een mutatie.

Autosomaal recessief

Deze stofwisselingsziekte erft ‘autosomaal recessief’ over. Autosomaal betekent dat het afwijkende gen (het gen met de mutatie) niet op de geslachtschromosomen X en Y ligt maar op één van de 22 gewone chromosomen. Zowel jongens als meisjes kunnen de aandoening dan krijgen. Ook is de kopie van het gen op het ene chromosoom zwakker dan de functionerende kopie van het gen op het andere chromosoom. Dit wordt bedoeld met de term recessief. Dit betekent meestal dat dragers van één afwijkend gen daarvan geen klachten hebben, omdat het functionerende gen op het andere chromosoom wel werkt en de taak van de afwijkende kopie compenseert.
Om ziekteverschijnselen te hebben zijn er dus twee afwijkende genen nodig. Iemand met een autosomaal recessief overervende stofwisselingsziekte heeft van allebei de ouders precies het afwijkende deel van het gen geërfd. Bij deze persoon zorgt deze combinatie voor een genetische code die niet werkt. Hierdoor kan één enzym of eiwit niet of niet voldoende worden gemaakt. Dat zorgt voor de ziekteverschijnselen.

Dragerschap en overerving

In de meeste gevallen hebben beide ouders nergens last van. Zij zijn dan gezonde dragers. Het functionerende gen op het andere chromosoom zorgt ervoor dat het benodigde enzym of eiwit bij hen voldoende wordt aangemaakt. Elk mens heeft ongeveer 25.000 genen. En elk mens draagt meerdere recessief afwijkende genen met zich mee en merkt daar meestal helemaal niets van. De variatie in onze genen, inclusief de recessieve afwijkingen, maken ons tot unieke individuen. Maar zorgen er dus ook voor dat er ineens een kind kan worden geboren met een erfelijke aandoening. Zonder dat die aandoening in de familie voorkomt. Zonder dat ouders wisten dat zij drager waren.
Als we weten dat beide ouders drager zijn van hetzelfde afwijkende gen, weten we dat ze bij elke zwangerschap een kans van 1 op 4 (25%) hebben op een kind met de ziekte. Ook hebben ze een kans van 3 op 4 (75%) op een kind dat niet ziek is. Van de gezonde kinderen zal 2/3, net als de ouders, gezonde drager zijn. Deze kinderen kunnen de ziekte alleen doorgeven als hun partner ook dezelfde afwijking heeft op zijn of haar DNA.

Overige informatie

Omim nummer

Synoniemen:

Meest gebruikte naam

Zorgpad:

Zorgpad Tyrosinemie type 1 patiënten

Zorgpad Tyrosinemie type 1 patiënten

Zorgpad Tyrosinemie type I professionals

Zorgpad Tyrosinemie type I professionals