Syndroom van Leigh

Inleiding

Cellen zijn de bouwstenen van het lichaam. Het menselijk lichaam bestaat uit verschillende typen cellen, passend bij het orgaan of weefsel waarbij de cel hoort. De cellen van de huid hebben andere taken (zoals de bescherming van het lichaam tegen schadelijke invloeden van buitenaf) dan de cellen van de lever (bijvoorbeeld de verwerking van de stoffen, die in de darm zijn opgenomen en het maken van hormonen en bloedstollingsfactoren).
Elke cel heeft een aantal onderdelen die een rol spelen bij de energievoorziening, bij de productie van eiwitten en bouwstoffen voor het lichaam of bij speciale functies van de specifieke cel. Een voorbeeld van zo’n celonderdeel is het mitochondrion. Dit is eigenlijk de energiefabriek van de cel.

Je lichaam heeft energie nodig voor alles wat je doet: voor bewegen, denken en het laten kloppen van je hart. Die energie haalt je lichaam uit eten, of uit opgeslagen voorraden in spieren en vet. De koolhydraten, vetten en eiwitten die we eten en opslaan, kunnen niet direct gebruikt worden. Ze moeten eerst omgezet worden in een energievorm waar de lichaamscellen mee uit de voeten kunnen. Die stof heet ATP en wordt gemaakt in de energiecentrales van je cellen: de mitochondriën.
De energiecentrales worden allereerst gevoed met suikers (koolhydraten) uit het bloed. Als die opraken, worden de suikervoorraden in de lever en de spieren aangesproken. Pas daarna schakelen de mitochondriën over op de verbranding van vetten. Vetten zijn in feite de energievoorraad voor noodgevallen. Al die verschillende vormen van energieproductie worden geregeld door specifieke enzymen.
Het eindproduct van de energieproductie is ATP, een handig energiepakketje dat naar plaatsen in de cel kan gaan, waar de energie nodig is.

Bij een afwijking van de mitochondriën ontstaat er over het algemeen een tekort aan energie. De oorzaak van dit energietekort kan op verschillende plaatsen in het Mitochondrion zitten. De energiefabriek maakt namelijk niet in één keer ATP. Voedingsstoffen worden in heel veel verschillende stapjes afgebroken en omgezet in ATP. De verschillende processen zijn: het Pyruvaat DeHydrogenase Complex (PDHC), de vetzuuroxidatie, de citroenzuurcyclus en als laatste de Ademhalingsketen (die tezamen ook oxidatieve fosforylering wordt genoemd). In elk van die processen in de energiefabriek kan ‘iets’ mis zijn, waardoor het lichaam een energietekort heeft. Hieronder wordt beschreven hoe het mitochondrion normaal gesproken ATP maakt.

Al vóórdat ze in het mitochondrion terecht komen, worden voedingsstoffen (zoals suiker) afgebroken tot pyruvaat. Dat komt vervolgens het mitochondrion binnen en wordt verder afgebroken tot acetyl CoA. Die omzetting in het mitochondrion wordt door een groep enzymen gedaan. Deze groep enzymen heet het pyruvaat dehydrogenase complex (PDHC).

Een andere manier om acetyl CoA te vormen is via de verbranding van vetten. Dat noemen we de vetzuuroxidatie. Bij het omzetten van vetten wordt er geen gebruik gemaakt van de enzymen van het Pyruvaat Dehydrogenase Complex. De afbraak van vetten gebeurt wel in het mitochondrion, maar met andere enzymen. (Zie voor meer informatie bij ‘vetzuuroxidatieziekten’.)

Acetyl CoA wordt verder afgebroken in de citroenzuurcyclus. Dit is een door verschillende enzymen gereguleerde serie reacties, waardoor CO2, water en energiebouwstoffen vrijkomen. Dit is de laatste stap in de afbraak van de vetten en de koolhydraten.
Uiteindelijk ontstaan er na de citroenzuurcyclus een aantal kostbare energiebouwstoffen: NADH en FADH. Ook deze stoffen zijn in de cel nog niet direct te gebruiken als energiebron voor de cel.

NADH en FADH, worden via de ademhalingsketen omgezet in ATP. Dat is een handig energiepakketje dat naar plaatsen in de cel kan gaan, waar energie nodig is.
De oxidatieve fosforylering (OXPHOS) bestaat uit vijf groepen van enzymen, complexen genoemd. Aan het eind van deze ademhalingsketen is het product ATP.

Op verschillende momenten in de aanmaak van ATP kan er sprake zijn van een enzymdefect. Bij het syndroom van Leigh varieert dit vanaf het begin van de cyclus, in het pyruvaat dehydrogenase complex, tot aan het einde, in de oxidatieve fosforylering. Uit onderzoek blijkt dat in dit laatste stadium vaak een defect gevonden wordt in complex I of IV.

Enzymdefecten in de mitochondriën leiden vaak tot een verhoging van de stof lactaat (melkzuur). Hierdoor neemt de zuurgraad in het bloed toe. Dit verschijnsel wordt ook wel lactaat acidose genoemd.

Het syndroom van Leigh is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte, die ongeveer bij één op de 40.000 kinderen voorkomt.

Met ‘stofwisseling’ wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en organen en voor het vrijmaken van energie. De Stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt zich op in de cel, terwijl het mogelijk belangrijke product te weinig of soms helemaal niet meer gevormd wordt. Deze situatie kan tot min of meer ernstige klachten leiden. Dit noemen we een stofwisselingsziekte.

Symptomen

Het Leigh syndroom werd voor het eerst vastgesteld door patholoog Archibald Denis Leigh. De eerste klachten bij het syndroom van Leigh beginnen meestal tussen de leeftijd van drie maanden tot een jaar. De klachten kunnen ook eerder of later beginnen. De ziekte verloopt vaak sneller wanneer de symptomen al op jonge leeftijd aanwezig zijn. Het syndroom van Leigh is een ziekte waarbij patiënten snel achteruitgaan (progressief). Vaak is er al snel een duidelijk verschil in ontwikkeling te zien vergeleken met leeftijdsgenoten. Kinderen groeien vaak slecht. Dit wordt mede veroorzaakt door slikproblemen tijdens het eten, braken en diarree.

De symptomen ontstaan doordat het lichaam te weinig energie krijgt. De organen die de meeste energie nodig hebben, zijn de hersenen, het hart en de spieren. Wanneer de hersenen te weinig energie krijgen, is behalve het denkvermogen ook de aansturing van de hersenen naar de spieren verstoord. Hierdoor wordt bewegen wordt voor patiënten steeds moeilijker (ataxie). Vaak is er ook sprake van epilepsie en achteruitgang van de verstandelijke ontwikkeling.

Hartproblemen kunnen ontstaan door dat de hartspier verdikt is. De ruimte waarin het hart kan pompen wordt door de verdikking steeds kleiner. Hierdoor heeft het hart steeds meer moeite om het bloed rond te pompen. Doordat de spieren in het lichaam te weinig energie krijgen, ontstaat er vaak spierslapte. Patiënten kunnen bijvoorbeeld moeilijk hun hoofd rechtop houden. Daarnaast krijgen patiënten problemen met het gehoor en met het gezichtsveld. Het gebrek aan energie in de spieren heeft ook invloed op de ademhaling. Ademhalingsproblemen kunnen bij de jonge patiëntjes een groot risico zijn.

Wanneer een patiënt koorts heeft, zal het lichaam nog meer energie nodig hebben. Hierdoor zal de concentratie lactaat in het bloed nog meer verhoogd zijn. Deze hoge concentratie kan schade geven aan de nieren. Daarnaast zijn patiënten erg vatbaar voor infecties wat tot verdere achteruitgang kan leiden. Het herstel van de infectie duurt langer dan bij andere kinderen van die leeftijd.

Diagnose

Bij het zoeken naar de diagnose, wordt er gelet op een verhoging van lactaat en alanine. Deze stof kan opgespoord worden in het bloed. Om te onderzoeken of de hersenen ook een gebrek aan energie hebben, kan er hersenvocht afgenomen worden via een ruggenprik. Er is sprake van een energietekort als men ook in het hersenvocht een verhoging van lactaat vindt. Daarnaast kan een MRI-scan van de hersenen aanwijzingen geven voor het syndroom van Leigh, er kunnen symmetrische afwijkingen gevonden worden in de basale kernen en/of hersenstam. Vervolgens kan men met een spierbiopt achterhalen welke omzetting niet goed verloopt waardoor er een energietekort ontstaat.

Met DNA-onderzoek kan men de afwijking in het genetisch materiaal opsporen. Helaas kan nog niet bij alle patiënten het afwijkende gen gevonden worden. Dit komt doordat nog niet alle genafwijkingen bekend zijn, die tot het syndroom van Leigh leiden.

Behandeling

Er is helaas geen behandeling om het syndroom van Leigh te genezen. De behandeling richt zich daarom op het onderdrukken van de symptomen. Ook is het regelmatig uitvoeren van neurologisch- , hart- en oogonderzoek belangrijk. Het goed afstellen van de dagelijkse inname van calorieën kan essentieel zijn. Daarnaast kan voorlichting en de juiste ondersteuning veel steun geven voor zowel de patiënt als voor de familie.

Erfelijkheid

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. Meestal wordt dan gedacht aan ziekten of eigenschappen die al generaties ‘in de familie’ zitten, maar dat hoeft niet altijd zo te zijn. We proberen het zo duidelijk mogelijk uit te leggen.
Het menselijk lichaam bestaat uit allemaal cellen. In de kern van iedere cel zitten chromosomen. Chromosomen zijn strengen erfelijk materiaal. Ze bestaan uit een stof die we DNA noemen. In dit DNA zit een soort ‘code’ waarin al onze erfelijke eigenschappen zijn vastgelegd. Het DNA is er in tweevoud: de ene helft van het DNA komt van de vader en de andere helft van de moeder.
Normaal gesproken zijn er per cel 22 gelijke chromosoomparen (autosomen). Het 23e paar is geslachtsbepalend en dus verschillend bij mannen en vrouwen: een vrouw heeft twee X-chromosomen en een man heeft een X- en een Y-chromosoom. Een man erft het Y-chromosoom altijd van zijn vader en het X-chromosoom van zijn moeder. Een vrouw krijgt van haar vader én van haar moeder een X-chromosoom.
Op de chromosomen zitten de genen. Een gen is een stukje DNA. Elk gen beschrijft de code van één erfelijke eigenschap. Bijvoorbeeld hoe je eruitziet en hoe je lichaam werkt. Van elk gen zijn er twee kopieën: één afkomstig van de moeder, één afkomstig van de vader. Als er een verandering in een gen optreedt, heet dat een mutatie.

Autosomaal recessief

Deze stofwisselingsziekte erft ‘autosomaal recessief’ over. Autosomaal betekent dat het afwijkende gen (het gen met de mutatie) niet op de geslachtschromosomen X en Y ligt maar op één van de 22 gewone chromosomen. Zowel jongens als meisjes kunnen de aandoening dan krijgen. Ook is de kopie van het gen op het ene chromosoom zwakker dan de functionerende kopie van het gen op het andere chromosoom. Dit wordt bedoeld met de term recessief. Dit betekent meestal dat dragers van één afwijkend gen daarvan geen klachten hebben, omdat het functionerende gen op het andere chromosoom wel werkt en de taak van de afwijkende kopie compenseert.
Om ziekteverschijnselen te hebben zijn er dus twee afwijkende genen nodig. Iemand met een autosomaal recessief overervende stofwisselingsziekte heeft van allebei de ouders precies het afwijkende deel van het gen geërfd. Bij deze persoon zorgt deze combinatie voor een genetische code die niet werkt. Hierdoor kan één enzym of eiwit niet of niet voldoende worden gemaakt. Dat zorgt voor de ziekteverschijnselen.

Dragerschap en overerving

In de meeste gevallen hebben beide ouders nergens last van. Zij zijn dan gezonde dragers. Het functionerende gen op het andere chromosoom zorgt ervoor dat het benodigde enzym of eiwit bij hen voldoende wordt aangemaakt. Elk mens heeft ongeveer 25.000 genen. En elk mens draagt meerdere recessief afwijkende genen met zich mee en merkt daar meestal helemaal niets van. De variatie in onze genen, inclusief de recessieve afwijkingen, maken ons tot unieke individuen. Maar zorgen er dus ook voor dat er ineens een kind kan worden geboren met een erfelijke aandoening. Zonder dat die aandoening in de familie voorkomt. Zonder dat ouders wisten dat zij drager waren.
Als we weten dat beide ouders drager zijn van hetzelfde afwijkende gen, weten we dat ze bij elke zwangerschap een kans van 1 op 4 (25%) hebben op een kind met de ziekte. Ook hebben ze een kans van 3 op 4 (75%) op een kind dat niet ziek is. Van de gezonde kinderen zal 2/3, net als de ouders, gezonde drager zijn. Deze kinderen kunnen de ziekte alleen doorgeven als hun partner ook dezelfde afwijking heeft op zijn of haar DNA.

Autosomaal dominant
Autosomaal betekent dat het afwijkende gen op één van de 22 gewone chromosomen ligt. Zowel jongens als meisjes kunnen ziek zijn. Daarnaast zorgt één afwijkend gen al voor de ziekte (dominant). In dit geval compenseert het normale gen onvoldoende. Een kind met een autosomaal dominante ziekte heeft van één van zijn ouders een afwijkend gen voor een bepaald enzym geërfd. Die ouder heeft de ziekte zelf ook. Iemand met een autosomaal dominante ziekte heeft 50% kans op een kind dat dezelfde ziekte krijgt.

X-gebonden recessief
Ook wel ‘geslachtsgebonden recessief’ genoemd. Geslachtsgebonden betekent dat het afwijkende gen (het gen met de mutatie) op een geslachtschromosoom ligt. Dat is vrijwel altijd het X-chromosoom. Daarom worden deze ziekten ook ‘X-gebonden recessief’ genoemd. Het afwijkende gen bevindt zich bij X-gebonden recessieve overerving op het X-chromosoom van de moeder. Zij is dus de ‘drager’ van het afwijkende gen. Omdat jongens maar één X-chromosoom hebben, komen deze ziekten vrijwel alleen bij jongens en mannen voor. Zij hebben dan het X-chromosoom met het afwijkende gen van hun moeder gekregen. Er is geen functionerend gen op hun andere chromosoom, het Y-chromosoom, dat de taak van het afwijkende gen kan compenseren. Meisjes hebben twee X-chromosomen. Als zij een X-chromosoom hebben met een afwijkend gen, hebben ze ook nog een X-chromosoom met een functionerend gen dat de taak van het afwijkende gen kan compenseren.

Dragerschap en overerving

In de meeste gevallen heeft de vrouwelijke drager, die op één van haar X-chromosomen een afwijkend gen heeft, nergens last van. Dat komt doordat het functionerende gen op het andere X-chromosoom de taak van het afwijkende gen overneemt. Het functionerende gen zorgt ervoor dat het benodigde enzym of eiwit bij haar voldoende wordt aangemaakt. In sommige gevallen wordt het functionerende gen echter door het chromosoom op ‘uit’ gezet. Dat verklaart mogelijk dat bij sommige X-gebonden ziekten vrouwelijke dragers toch milde klachten ontwikkelen. Zonen van een drager hebben 50% kans om de ziekte te erven. Dochters zijn gezond, maar hebben wel 50% kans dat ze drager zijn van het afwijkende gen. Zij kunnen de ziekte ook weer aan hun zonen doorgeven. Vaak weten vrouwen niet dat ze drager zijn, totdat er een zoon met een stofwisselingsziekte wordt geboren. Een man met een X-gebonden stofwisselingsziekte geeft het afwijkende gen alleen door aan zijn dochters. Zij zullen dan allen drager zijn. De kans dat een man met een X-gebonden stofwisselingsziekte de ziekte aan zijn kinderen doorgeeft, is heel erg klein. Zijn partner moet dan namelijk ook drager zijn van precies dezelfde genafwijking. Als de partner geen familie is, is de kans dat zij dezelfde genafwijking heeft zeer klein.

Mitochondriële overerving
Bij sommige mitochondriële ziekten zit het gen dat het enzymdefect veroorzaakt, op het mitochondriële DNA. Dat wordt van alléén moeder op kind overgeërfd, via de bevruchte eicel. De mitochondriën worden willekeurig verdeeld over de eicellen. Sommige eicellen bevatten afwijkende mitochondriën en andere eicellen bevatten normale mitochondriën en weer andere hebben een aantal afwijkende en een aantal normale mitochondriën. Dit betekent dat het moeilijk is te voorspellen of een volgend kind van dezelfde moeder de aandoening krijgt, hoe ernstig het ziektebeeld zal verlopen, en in welke organen de ziekte zich zal openbaren.

Overige informatie

Omim nummer

Synoniemen:

Meest gebruikte naam

Informatie voor kinderen:

stripalgemeen

Stripboek

Zijn er leden met deze ziekte?

Datum laatst bewerkt:

Autorisatie door: