Syndroom van Aicardi Goutieres

Syndroom van Aicardi Goutieres 

Inleiding

Het syndroom van Aicardi-Goutières behoort tot de groep ‘leukodystrofieën’. De term ‘leukodystrofie’ is een verzamelnaam voor aandoeningen die invloed hebben op de witte stof van de hersenen en het ruggenmerg. Hersenen en ruggenmerg vormen samen het centraal zenuwstelsel. De term stamt van het Griekse woorden ‘leuko’ = wit, wat verwijst naar de witte stof in de hersenen, en ‘dystrofie’ = afbraak, wat verwijst naar de aantasting van de witte stof. Witte stof in de hersenen is wit door de aanwezigheid van myeline. Dit is een vetachtige substantie die als isolatielaagje rond zenuwvezels aanwezig is. Myeline is te vergelijken met de isolatie om een elektriciteitsdraad. Er zijn veel soorten leukodystrofie geïdentificeerd, waaronder Adrenoleukodystrofie (X-gebonden), de ziekte van Canavan, de ziekte van Krabbe, Metachromatische Leukodystrofie, de ziekte van Pelizaeus-Merzbacher en de ziekte van Refsum. De oorzaken zijn verschillend, maar in alle gevallen wordt de witte stof van de hersenen beschadigd en zijn de symptomen vergelijkbaar.

Niet-specifiek afweersysteem
Ons afweersysteem bestaat uit een specifiek en een niet-specifiek deel. Het niet-specifieke afweersysteem vormt de eerste afweerreactie tegen alle binnendringers die het lichaam tegenkomt, zoals bacteriën, virussen en parasieten. De cellen van het niet-specifieke afweersysteem ‘eten’ de indringers op (fagocyteren) en scheiden stofjes (cytokines) uit die de afweerreactie stimuleren door een ontsteking op gang te brengen. Deze stofjes trekken andere afweercellen aan en stimuleren de genezing van de beschadigde weefsels. Wanneer de niet-specifieke afweer niet voldoende is om de indringer op te ruimen, komt het specifieke afweersysteem, met onder andere specifiek op de indringer gerichte antilichamen en geheugencellen, op gang.
Bij het syndroom van Aicardi-Goutières blijkt er sprake te zijn van een overactief niet-specifiek afweersysteem. In het hersenvocht van patiënten worden sterk verhoogde niveaus van interferon-alfa (IFN-alfa), een cytokine, gevonden. Ook is er chronisch een verhoging van het aantal witte bloedcellen, de afweercellen van het niet-specifieke afweersysteem, zonder dat er andere tekenen van een infectie zijn.

Er zijn ten minste zeven genen bekend die het syndroom van Aicardi-Goutières kunnen veroorzaken: ADAR, TREX1, SAMHD1, RNASEH2A, -B en -C en IFIH1. Het gen TREX1 codeert voor het enzym DNase III. Dit enzym is betrokken bij de afbraak van enkelstrengs DNA. Normaal gesproken vormt DNA een dubbele helix (dubbelstrengs) en is het alleen tijdens de celdeling enkelstrengs. Sommige virussen bevatten ook enkelstrengs DNA. De genen RNASEH2A, -B en -C coderen voor drie onderdelen van het enzymcomplex RNAseH2. Dit enzymcomplex is betrokken bij de afbraak van RNA, het molecuul dat de genetische code van het DNA afleest. RNA kan ook van virussen afkomstig zijn.
Het is niet duidelijk hoe deze genetische defecten tot een chronische reactie van het niet-specifieke afweersysteem leiden. TREX1 is betrokken bij het opruimen van DNA-fragmenten die in het lichaam terechtkomen na normale celdood. Bij een defect in TREX1 komen deze fragmenten vrij voor in het lichaam. Hetzelfde geldt voor RNA-fragmenten in het geval van een RNaseH2-defect. 
Virussen kunnen zowel DNA als RNA bevatten. Ons niet-specifieke afweersysteem is erop gericht lichaamsvreemde indringers op te ruimen. Het is mogelijk dat het niet-specifieke afweersysteem de enkelstrengs DNA-fragmenten of RNA-fragmenten aanziet voor virussen en daardoor gestimuleerd wordt.

Het syndroom van Aicardi-Goutières is een zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte. Op de hele wereld zijn enkele honderden patiënten bekend, waarvan naar schatting ten minste twintig in Nederland.

Met ‘stofwisseling’ wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en organen, en voor het vrijmaken van energie. De Stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt zich op in de cel, terwijl het mogelijk belangrijke product te weinig of soms helemaal niet meer gevormd wordt. Deze situatie kan tot min of meer ernstige klachten leiden. Dit noemen we een stofwisselingsziekte.

Symptomen

De meeste kinderen met Aicardi-Goutières worden normaal geboren. De eerste verschijnselen van de ziekte komen meestal na een paar weken tot maanden aan het licht. Ze zijn snel geïrriteerd, hebben onverklaarbare koortsaanvallen, een teruggang in hun ontwikkeling en de groei van hun hoofd is vertraagd. Deze kenmerken duiden op subacute encefalopathie (hersenziekte). Een kleine groep patiëntjes heeft  vanaf de geboorte al klachten die op een aangeboren infectie lijken te duiden. Zij hebben neurologische klachten, een vergrote lever en milt (hepatosplenomegalie), verhoogde leverenzymen en te weinig bloedplaatjes (trombocytopenie). Patiëntjes met Aicardi-Goutières hebben ook vaak voedingsproblemen, zijn spastisch en maken abnormale oogbewegingen. Al snel blijkt dat hun hoofdje en hersenen te klein zijn. Soms kunnen patiëntjes last hebben van epileptische aanvallen. Ongeveer 40% van hen krijgt na verloop van tijd rode, pijnlijke, jeukende zweren en blaren op de vingers, tenen en oren. De verschijnselen lijken op die van bevriezing. Soms lijken de huidafwijkingen sprekend op psoriasis.

De ernst van de symptomen en de leeftijd waarop deze zich voordoen, lijkt samen te hangen met het genetisch defect van de patiënt. Bij een RNaseH2B-defect openbaart de ziekte zich meestal na ongeveer drie maanden. Wanneer er sprake is van een TREX1-defect begint de ziekte meestal vóór de geboorte en zijn de symptomen het ernstigst. Inmiddels zijn er door een nieuwe onderzoeksmethode ook patiëntjes gediagnosticeerd met mutaties in een van de zeven genen die tot atypische neurologische en soms veel mildere vormen van deze ziekte leiden. 
 

Diagnose

Naar aanleiding van de symptomen kunnen artsen een vermoeden hebben van de diagnose. Met een MRI of CT-scan van de hersenen kunnen karakteristieke kalkafzettingen in de hersenen gevonden worden, evenals afwijkingen van de witte stof. In het hersenvocht zijn IFN-alfa en/of het aantal witte bloedcellen verhoogd. Hierdoor wordt de ziekte soms aangezien voor een aangeboren infectie. Dergelijke infecties moeten worden uitgesloten.
Met een genetische test voor de zeven genen die het syndroom van Aicardi-Goutières kunnen veroorzaken, kan 99% van de gevallen bevestigd worden. In 1% van de gevallen is er sprake van een nog onbekend genetisch defect.

Het syndroom van Aicardi-Goutières is een erfelijke aandoening. Dit betekent dat ook broertjes en zusjes van de patiënt de ziekte kunnen hebben. Wanneer het genetische defect bekend is, kan bij een volgende zwangerschap het ongeboren kind met prenatale diagnostiek getest worden op de ziekte. Het is niet waarschijnlijk dat oudere broertjes en zusjes de ziekte hebben, omdat de ziekte zich meestal in het eerste levensjaar openbaart. Er zijn enkele gevallen bekend waarbij de ziekte pas op een- of tweejarige leeftijd de eerste klachten veroorzaakte.
 

Behandeling

Het syndroom van Aicardi-Goutières is niet te genezen. Ook is er geen behandeling beschikbaar die de symptomen van de ziekte kan voorkomen of beperken. Alle vormen van behandeling zijn erop gericht om de patiënt zo aangenaam mogelijk te laten leven. De behandeling bestaat uit medicatie tegen epilepsie, ademhalingsfysiotherapie om longinfecties te behandelen, en toezicht op het dieet om ondervoeding te voorkomen.

Erfelijkheid

Erfelijkheid

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. Meestal wordt dan gedacht aan ziekten of eigenschappen die al generaties ‘in de familie’ zitten, maar dat hoeft niet altijd zo te zijn. We proberen het zo duidelijk mogelijk uit te leggen.
Het menselijk lichaam bestaat uit allemaal cellen. In de kern van iedere cel zitten chromosomen. Chromosomen zijn strengen erfelijk materiaal. Ze bestaan uit een stof die we DNA noemen. In dit DNA zit een soort ‘code’ waarin al onze erfelijke eigenschappen zijn vastgelegd. Het DNA is er in tweevoud: de ene helft van het DNA komt van de vader en de andere helft van de moeder.
Normaal gesproken zijn er per cel 22 gelijke chromosoomparen (autosomen). Het 23e paar is geslachtsbepalend en dus verschillend bij mannen en vrouwen: een vrouw heeft twee X-chromosomen en een man heeft een X- en een Y-chromosoom. Een man erft het Y-chromosoom altijd van zijn vader en het X-chromosoom van zijn moeder. Een vrouw krijgt van haar vader én van haar moeder een X-chromosoom.
Op de chromosomen zitten de genen. Een gen is een stukje DNA. Elk gen beschrijft de code van één erfelijke eigenschap. Bijvoorbeeld hoe je eruitziet en hoe je lichaam werkt. Van elk gen zijn er twee kopieën: één afkomstig van de moeder, één afkomstig van de vader. Als er een verandering in een gen optreedt, heet dat een mutatie.

Autosomaal recessief

Deze stofwisselingsziekte erft ‘autosomaal recessief’ over. Autosomaal betekent dat het afwijkende gen (het gen met de mutatie) niet op de geslachtschromosomen X en Y ligt maar op één van de 22 gewone chromosomen. Zowel jongens als meisjes kunnen de aandoening dan krijgen. Ook is de kopie van het gen op het ene chromosoom zwakker dan de functionerende kopie van het gen op het andere chromosoom. Dit wordt bedoeld met de term recessief. Dit betekent meestal dat dragers van één afwijkend gen daarvan geen klachten hebben, omdat het functionerende gen op het andere chromosoom wel werkt en de taak van de afwijkende kopie compenseert.
Om ziekteverschijnselen te hebben zijn er dus twee afwijkende genen nodig. Iemand met een autosomaal recessief overervende stofwisselingsziekte heeft van allebei de ouders precies het afwijkende deel van het gen geërfd. Bij deze persoon zorgt deze combinatie voor een genetische code die niet werkt. Hierdoor kan één enzym of eiwit niet of niet voldoende worden gemaakt. Dat zorgt voor de ziekteverschijnselen.

Dragerschap en overerving

In de meeste gevallen hebben beide ouders nergens last van. Zij zijn dan gezonde dragers. Het functionerende gen op het andere chromosoom zorgt ervoor dat het benodigde enzym of eiwit bij hen voldoende wordt aangemaakt. Elk mens heeft ongeveer 25.000 genen. En elk mens draagt meerdere recessief afwijkende genen met zich mee en merkt daar meestal helemaal niets van. De variatie in onze genen, inclusief de recessieve afwijkingen, maken ons tot unieke individuen. Maar zorgen er dus ook voor dat er ineens een kind kan worden geboren met een erfelijke aandoening. Zonder dat die aandoening in de familie voorkomt. Zonder dat ouders wisten dat zij drager waren.
Als we weten dat beide ouders drager zijn van hetzelfde afwijkende gen, weten we dat ze bij elke zwangerschap een kans van 1 op 4 (25%) hebben op een kind met de ziekte. Ook hebben ze een kans van 3 op 4 (75%) op een kind dat niet ziek is. Van de gezonde kinderen zal 2/3, net als de ouders, gezonde drager zijn. Deze kinderen kunnen de ziekte alleen doorgeven als hun partner ook dezelfde afwijking heeft op zijn of haar DNA.

Overige informatie

Omim nummer

Synoniemen:

3′ repair exonuclease 1 deficiency
Aicardi Goutieres type 1
familial chilblain lupus
retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy

Meest gebruikte naam

Aicardi Goutieres, syndroom van

Informatie voor kinderen:

stripalgemeen

Stripboek

Zijn er leden met deze ziekte?

Er is één lid met ‘Syndroom van Aicardi Goutieres’ bij ons aangemeld.

Datum laatst bewerkt:

07 June 2021

Autorisatie door:

prof. dr. M.S. Van der Knaap

Disclaimer

Aan de ziekte-informatie kunnen geen rechten worden ontleend. De informatie is mogelijk niet op alle punten actueel, omdat de ontwikkelingen en inzichten snel kunnen gaan. VKS tracht de ziekte-informatie zo goed mogelijk actueel te houden.
Ervaringsverhalen zijn persoonlijke verhalen. De beschrijving van de ziekte en symptomen gelden voor deze persoon. Zoals voor veel erfelijke ziekten geldt, is er een behoorlijke variatie in ernst onder de patiënten. U kunt uit dit verhaal dan ook geen algemene conclusies trekken. Het verhaal geeft slechts een beeld hoe het leven met deze stofwisselingsziekte in de praktijk eruit kan zien.

Heeft u hulp nodig bij het inloggen?

Vond u deze informatie nuttig? Help ons dan om dit in stand te houden.

Reacties zijn gesloten.