Pyruvaat dehydrogenase complex (PDHC) deficiëntie

Pyruvaat dehydrogenase complex (PDHC) deficiëntie 

Inleiding

Pyruvaat dehydrogenase complex deficiëntie is een zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte. Met 'stofwisseling' wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en organen en voor het vrijmaken van energie. De Stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt zich op in de cel, terwijl het mogelijk belangrijke product te weinig of soms helemaal niet meer gevormd wordt. Deze situatie kan tot min of meer ernstige klachten leiden. Dit noemen we een stofwisselingsziekte.

Energiestofwisseling
Je lichaam heeft energie nodig voor alles wat je doet: voor bewegen, denken en het laten kloppen van je hart. Die energie haalt het uit eten, of uit opgeslagen voorraden in spieren en vet. Maar de koolhydraten, vetten en eiwitten die we eten en opslaan, kunnen niet direct gebruikt worden. Ze moeten eerst omgezet worden in een energievorm waar de lichaamscellen mee uit de voeten kunnen. Die stof heet ATP en wordt gemaakt in de energiecentrales van je cellen: de mitochondriën.
De belangrijkste brandstof die het menselijk lichaam gebruiktuit koolhydraten is glucose.. Glucose wordt in een heleboel kleine stappen afgebroken om het lichaam van energie te voorzien. In het eerste gedeelte van die kettingreactie wordt Pyruvaat gevormd. Deze stof kan op verschillende manieren verder verwerkt worden. Een deel van het pyruvaat wordt door de cellen weer omgezet in glucose, zodat de hoeveelheid glucose in het bloed constant blijft. Dat is onder andere nodig voor een goed functioneren van de hersenen.
In de meeste organen wordt pyruvaat echter helemaal afgebroken en omgezet in energie. Dat gebeurt in de mitochondriën, waarbij  zuurstof  nodig is. Sommige cellen hebben geen of heel weinig mitochondriën, waardoor ze het pyruvaat maar gedeeltelijk kunnen omzetten in energie. Het gevolg hiervan is de vorming van  Lactaat (melkzuur). Ook als er te weinig zuurstof beschikbaar is, wordt pyruvaat op deze manier afgebroken. Dit gebeurt bijvoorbeeld bij een plotselinge, zeer zware inspanning: de spieren 'verzuren' door de productie van melkzuur.

Verbranding in de mitochondriën
Het Enzym pyruvaat dehydrogenase complex zorgt ervoor dat pyruvaat geschikt wordt gemaakt om in de mitochondriën verder afgebroken te worden. Eigenlijk is het niet één enzym, maar een samenspel van meerdere enzymen. In alle onderdelen van het pyruvaat dehydrogenase complex kan iets mis zijn waardoor het enzymcomplex zijn werk niet kan doen. Daardoor kan pyruvaat niet gebruikt worden in de energiecentrales van de cel.
In de mitochondriën ondergaat pyruvaat een cyclus van reacties waarbij energie in de vorm van ATP vrijkomt. Ook bij al deze reacties zijn enzymen betrokken. Wanneer één van die enzymen niet werkt, wordt de reactieketen ergens onderbroken. Dit heeft allereerst tot gevolg dat de afbraak van pyruvaat minder energie oplevert dan bij gezonde mensen. Daarnaast kan het overschot aan bepaalde tussenproducten dat zo ontstaat, ook problemen opleveren.

 

Symptomen

Een defect in het pyruvaat dehydrogenase complex veroorzaakt verzuring van het bloed door een te veel aan melkzuur en een tekort aan energie. De gevolgen zijn heel divers en dat geldt ook voor de symptomen die patiënten met pyruvaat dehydrogenase complex deficiëntie vertonen. Wel kunnen de symptomen globaal in enkele groepen worden onderverdeeld.

De ernstigste manier waarop deze ziekte zich kan uiten, is in de vorm van een acute verzuring, die meestal vlak na de geboorte of in het eerste levensjaar optreedt.
De meeste kinderen met deze vorm van de ziekte sterven veelal in de eerste twee levensjaren.

 Patiënten kunnen ook vaak voor het eerst onder de aandacht van een arts komen, omdat zij een ontwikkelingsachterstand hebben. Veel van deze patiënten groeien slecht en blijven steeds verder achter in hun  ontwikkeling. Ze kunnen slappe spieren hebben en stoornissen in hun coördinatie en bewegingen. Ook hebben ze vaak andere neurologische afwijkingen, zoals epilepsie en spiertrekkingen. Oogproblemen zal scheelzien en ritmische spontane bewegingen van de ogen (nystagmus) kunnen voorkomen. Een minderheid  van de kinderen met pyruvaat dehydrogenase complex deficiëntie heeft afwijkende gelaatstrekken, met name de meisjes. Kenmerkend zijn het smalle hoofd met een prominent  voorhoofd en een ingeduwde, brede neusbrug. De oren kunnen ook een afwijkende vorm hebben. Bij jongens komen met name de coördinatieproblemen voor, maar kunnen ook meerdere symptomen voorkomen zoals bovenstaand beschreven. De achteruitgang van deze patiëntjes kan geleidelijk zijn, maar ook in plotselinge sprongen, bijvoorbeeld tijdens of na een infectie. Het merendeel van de patiënten overlijdt voor de leeftijd van 20 jaar,  vaak als gevolg van ademstilstand of longontsteking. Patiënten met een mildere uitingsvorm leven echter langer.


 

Diagnose

De symptomen van pyruvaat dehydrogenase complex deficiëntie leiden er vaak toe dat een patiëntje met ernstige afwijkingen vaak de diagnose 'syndroom van Leigh' krijgt. Dit is geen ziekte, maar een verzameling van symptomen, die zijn genoemd naar de arts Leigh. Deze symptomen omvatten voornamelijk de progressieve achteruitgang van de hersenen en zenuwcellen.
In zo'n 25 procent van de kinderen met het Syndroom van Leigh blijkt dat dit syndroom wordt veroorzaakt door een defect in het pyruvaat dehydrogenase complex. Dat defect kan alleen gevonden worden met uitvoerig laboratoriumonderzoek en / of erfelijkheidsonderzoek In het bloed kan de sterk verhoogde hoeveelheid melkzuur worden gevonden.
Door middel van enzymonderzoek in huidcellen of spiercellen kan worden vastgesteld dat het enzymcomplex PDHC minder werkt. Bij meisjes kan het lastig zijn de diagnose te stellen op basis van enzymonderzoek, omdat de ernst van het enzymdefect per cel kan verschillen.

De diagnose kan worden bevestigd door middel van erfelijkheidsonderzoek. In het geval van prenatale diagnostiek kan ook gebruik worden gemaakt van erfelijkheidsonderzoek.

Behandeling

Een defect in het pyruvaat dehydrogenase complex is niet te genezen. Wel is het mogelijk om met behandeling de symptomen enigszins in te perken. Patiënten met deze ziekte kunnen levensbedreigend 'verzuren' als zij teveel koolhydraten (suikers) binnenkrijgen. Een dieet met weinig koolhydraten en veel vetten zorgt er meestal voor dat de melkzuurwaarden in het bloed normaler worden en dat de conditie van de patiënt verbetert. Dit wordt een ketogeen dieet genoemd. Daarnaast krijgen de patiënten vaak medicijnen en vitaminen om hen in optimale conditie te houden. Hoge doses vitamine B1 (Thiamine) kunnen de restfunctie van het enzym bij sommige patiënten met PDHC-deficiëntie verbeteren.
Ondanks deze behandelingen heeft de ziekte vaak een Progressief karakter. Dat wil zeggen dat de ziekteverschijnselen langzamerhand steeds erger worden.

Erfelijkheid

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. Dat betekent dat je met de ziekte geboren wordt en er niet van kan genezen. Het betekent meestal dat de ouders van te voren niet hadden kunnen weten dat hun kind ziek zou worden. In elke Cel van het lichaam is het erfelijke materiaal in tweevoud aanwezig en is verdeeld in  chromosoomparen. Er zijn per cel 22 gelijke paren (autosomen), terwijl het 23e paar geslacht-bepalend is en verschilt tussen een vrouw, die twee X chromosomen heeft en een man die een X en een Y Chromosoom heeft.
Omdat pyruvaat dehydrogenase complex uit meerdere enzymen bestaat, kan een afwijking in dit complex het gevolg zijn van een afwijking in verschillende genen op verschillende chromosomen. De overerving van de ziekte kan dan ook op verschillende manieren gebeuren.

X-gebonden recessief
De meest voorkomende afwijking in het pyruvaat dehydrogenase complex wordt veroorzaakt door een afwijkend gen op het X-chromosoom. Normaal gesproken hebben voornamelijk mannen klachten als de overerving X-gebonden is, omdat zij slechts één X-chromosoom hebben, en dus geen normale tegenhanger van het afwijkende gen. Bij pyruvaat dehydrogenase complex deficiëntie blijkt het afwijkende gen op het X-chromosoom toch vaak te domineren, omdat het normale X-chromosoom inactief is geworden. Hierdoor kunnen meisjes / vrouwen ook de ziekte hebben.

PDHC deficiëntie kan  ‘geslachtsgebonden (X-gebonden) ’ overerven.  Geslachtsgebonden betekent dat het afwijkende gen op een geslachtschromosoom ligt, in geval van PDHC deficiëntie het X-chromosoom. X-gebonden erfelijke ziekten  komen vrijwel alleen bij jongens en mannen voor, omdat zij maar één X-chromosoom hebben. Als hun moeder op één van haar X-chromosomen een afwijkend gen heeft, is zij meestal zelf niet ziek, want op haar andere X-chromosoom heeft ze nog het normale gen. Het normale gen zorgt ervoor dat het benodigde enzym bij haar voldoende aangemaakt wordt.  Bij PDHC deficiëntie blijkt het afwijkende gen op het X-chromosoom toch vaak te domineren, omdat het normale X-chromosoom inactief is geworden. Hierdoor kunnen meisjes / vrouwen, als draagster, toch ook de ziekte hebben. Bij deze erfelijke vorm van PDHC deficiëntie is de erfelijke fout meestal nieuw ontstaan bij de patiënt. Het blijkt dat de moeder meestal géén gezonde draagster is. Als dat is vastgesteld, is er geen herhalingsrisico op een ziek kind in een volgende zwangerschap.

Autosomaal recessief
DHC deficiëntie kan ook  ‘autosomaal recessief’ overerven. Autosomaal betekent dat het afwijkende gen op één van de 22 gewone chromosomen ligt. Zowel jongens als meisjes kunnen ziek zijn. Daarnaast is een afwijkend gen op een van de twee chromosomen ondergeschikt aan het normale gen op het andere chromosoom (recessief), die in dat geval compenseert. Dit gebeurt bij een “gezonde dragers”, die de ziekte dus niet zal krijgen. Er zijn dus twee afwijkende genen nodig om de ziekte te krijgen. Een kind met PDHC deficiëntie  heeft van allebei zijn ouders een afwijkend gen geërfd.

De ouders zijn niet ziek, maar zijn wel drager van het afwijkende gen. Daardoor hebben ze 25% kans (1 op 4) bij elke zwangerschap op een kind met de ziekte. Ook hebben ze 75% (3 op 4) kans op een kind dat niet ziek is. Daarvan zal 2/3, net als de ouders, gezonde drager zijn. Deze kinderen kunnen de ziekte alleen doorgeven als hun partner ook dezelfde afwijking heeft op zijn DNA.

 

 

Overige informatie

Omim nummer

Synoniemen:

Pyruvaat dehydrogenase deficiëntie
Pyruvaat dehydrogenase complex deficiëntie
PDH deficiëntie
PDHc deficiëntie

Meest gebruikte naam

Pyruvaat dehydrogenase complex (PDHC)

Kenniskaarten:

Informatie voor kinderen:

stripalgemeen

Stripboek

Zijn er leden met deze ziekte?

Er zijn 10 leden met ‘Pyruvaat dehydrogenase complex (PDHC) deficiëntie’ bij ons aangemeld.

Datum laatst bewerkt:

07 November 2016

Autorisatie door:

dr. G.P.A. Smit

Disclaimer

Aan de ziekte-informatie kunnen geen rechten worden ontleend. De informatie is mogelijk niet op alle punten actueel, omdat de ontwikkelingen en inzichten snel kunnen gaan. VKS tracht de ziekte-informatie zo goed mogelijk actueel te houden.
Ervaringsverhalen zijn persoonlijke verhalen. De beschrijving van de ziekte en symptomen gelden voor deze persoon. Zoals voor veel erfelijke ziekten geldt, is er een behoorlijke variatie in ernst onder de patiënten. U kunt uit dit verhaal dan ook geen algemene conclusies trekken. Het verhaal geeft slechts een beeld hoe het leven met deze stofwisselingsziekte in de praktijk eruit kan zien.

Heeft u hulp nodig bij het inloggen?

Vond u deze informatie nuttig? Help ons dan om dit in stand te houden.

Reageren is niet mogelijk