Propionacidurie (propionyl CoA carboxylase)

Inleiding

In onze voeding kunnen we drie verschillende soorten voedingsstoffen onderscheiden: vetten, koolhydraten (suikers) en eiwitten. Er zijn een heleboel verschillende soorten eiwitten. Ze zitten bijvoorbeeld in vlees, melkproducten, brood en andere graanproducten, en peulvruchten.
Eiwitten worden op allerlei plaatsen in het lichaam gebruikt. Allereerst zijn ze een bouwstof voor spieren en geven ze stevigheid aan de huid en de botten. Veel eiwitten zijn betrokken bij de opname en verwerking van andere stoffen in het lichaam. Hormonen zijn gemaakt van eiwitten, net als antistoffen, die door het immuunsysteem worden gemaakt om virussen en bacteriën op te ruimen.
Voor al die verschillende functies zijn verschillende eiwitten nodig. Die krijgen we niet allemaal kant en klaar binnen via de voeding. In ons lichaam worden de eiwitten die we eten eerst afgebroken. Daarna maakt het lichaam er precies die eiwitten van die het nodig heeft.
Alle verschillende eiwitten zijn opgebouwd uit een beperkt aantal bouwstenen, de aminozuren. Je zou eiwitten kunnen vergelijken met kralenkettingen. Er zijn twintig verschillende soorten kralen (de aminozuren), waarmee je bijna oneindig veel verschillende kettingen kunt rijgen. Alle eiwitten die het lichaam binnenkrijgt met de voeding, worden dus eerst afgebroken tot aminozuren, waarna het lichaam er nieuwe eiwitten van ‘rijgt’. De zogenaamde essentiële aminozuren kun je niet zelf maken en moet je binnen krijgen via het dieet. Dit geldt voor de niet –essentiële aminozuren niet, die kan je lichaam zelf maken.

Vertakte keten aminozuren
De twintig verschillende Aminozuren zijn heel verschillend van vorm. Sommige bestaan zelf weer uit een vertakte keten van kleinere onderdelen. Deze aminozuren (leucine, isoleucine en valine) noemen we vertakte keten aminozuren. Het zijn essentiële aminozuren . Als er via de voeding meer van deze aminozuren binnenkomen dan nodig is voor een gezonde groei of onderhoud van de weefsels, worden ze afgebroken in kleinere onderdelen. Die worden weer gebruikt als energieleverancier voor de cel.
Die afbraak gebeurt in een tiental stappen, waarbij verschillende enzymen betrokken zijn. Als één van die enzymen niet werkt of ontbreekt, stapelen de tussenproducten zich op. Dat zijn allemaal zogenoemde ‘organische zuren’, die zich ophopen in de cellen of via een alternatieve route worden afgebroken tot stoffen die schadelijk zijn, met name voor de hersenen en het zenuwstelsel.
Omdat de organische zuren ook in het bloed en de urine terecht komen, spreken we bij deze ziekten van’organische acidemieën’ of ‘organische acidurieën’ . Hoewel het bij elk van deze ziekten een ander Enzym is dat niet werkt, lijken ze veel op elkaar wat betreft de symptomen. Dat geldt met name voor de klassieke acidurieën: MSUD, isovaleriaanacidurie, propionacidurie en methylmalonacidurie.
Er zijn nog meer stofwisselingsziekten waarvan de naam eindigt op ‘acidurie’ of ‘acidemie’. In feite betekent die vervoeging alleen maar dat er zure stoffen terechtkomen in de urine (acidurie) en/of in het bloed (acidemie). Alleen als dat het gevolg is van de afbraak van vertakte keten aminozuren, spreken we van organische acidurieën en geldt bovenstaand verhaal.

Het defecte of ontbrekende enzym
Bij patiënten met propionacidurie is het enzym propionyl CoA carboxylase niet, of minder goed werkzaam. Daardoor kunnen de aminozuren valine en isoleucine niet goed door het lichaam van propionacidurie-patiënten worden verwerkt.

Zeldzaamheid
Propionacidurie is een zeldzame stofwisselingsziekte, die naar schatting voorkomt bij 1 op de 196.000 levend geboren kinderen ( Nederlands cohort afgelopen 38 jaar. Haijes, Molema et al. 2019). Dat betekent dat er gemiddeld ongeveer 1-2 patiëntjes per jaar geboren worden met propionacidurie . In Nederland zijn rond de dertig patiënten bekend.

Andere organische acidurieën
Veel organische acidurieën hebben dezelfde kenmerken als propionacidurie. De namen van de andere ziekten in deze categorie zijn:
Methylmalonacidurie (MMA)
MSUD (‘maple syrup urine disease’)
Isovaleriaanacidurie

3-methylcrotonyl glycinurie
Malonacidurie
3-hydroxyisoboterzuurstoornissen: semialdehyde dehydrogenase en 3-hydroxybutyraat dehydrogenase
3-methylglutaconacidurie: type 1 t/m 4
2 Methyl-3 oh- butyryl CoA dehydrogenase
2-methyl vertakte keten acyl-CoA dehydrogenase
mitochondriale acetoacetyl-CoA thiolase
Met name de eerste drie ziekten vertonen veel overeenkomsten met propionacidurie.

Symptomen

Propionacidurie is één van de klassieke organoacidurieën. Hoewel die groep door verschillende enzymdefecten worden veroorzaakt, zijn de symptomen bij  klassieke organoacidurieën nagenoeg hetzelfde. Wel is het zo dat er verschillende mate van ernst is waarmee de ziekten zich presenteren. Hieronder worden die vormen besproken.

Ernstige, neonatale vorm
Kinderen met een ernstige organoacidurie worden meestal zonder problemen geboren, maar komen als baby van enkele dagen oud ernstig ziek in het ziekenhuis terecht. Zij houden hun voedsel slecht binnen. Ze zijn slap en slaperig en kunnen zelfs in coma raken. Met de juiste behandeling is deze acute ontregeling vaak weer ongedaan te maken. In sommige gevallen houden patiëntjes er echter wel een beschadiging aan over. Vaak uit zich dat in een ontwikkelingsachterstand. Sinds kort worden alle babies gescreend op PA met de hielprikscreening. Bij een baby met propionacidurei, kan het voorkomen dat de hielprik-uitslag pas arriveert, wanneer de baby al in ernstig zieke toestand is opgenomen. Toch zou de hielprikscreening ook in dat geval kunnen helpen om sneller de diagnose te krijgen.

Als de diagnose duidelijk is, worden de patiëntjes behandeld met een eiwitbeperkt dieet en medicijnen (zie ‘Behandeling’). Vaak hebben ze in de eerste twee tot drie jaar van hun leven ondanks de behandeling veel ontregelingen. Daarbij kunnen ze ernstig braken en epileptische aanvallen krijgen. De kinderen zijn slap en ‘afwezig’ en kunnen uiteindelijk in coma raken. Acute behandeling in het ziekenhuis is dan noodzakelijk. Na een aantal jaar stabiliseert de ziekte zich meestal enigszins. Veel patiënten hebben een natuurlijke afkeer van eiwitrijk voedsel.
Er is weinig bekend over het verloop van de ziekte op de langere termijn. Met name de invloed die de ziekte -ook mét behandeling- heeft op de verstandelijke ontwikkeling van het kind is onduidelijk. Hoewel sommige patiëntjes jong komen te overlijden zijn er ook patiënten die ouder worden en het op hun dieet heel goed doen.
Ongeveer de helft van de patiëntjes met de ernstige neonatale vorm overleeft uiteindelijk de ontregelingen niet en overlijdt op jonge leeftijd.

late onset; presentatie  meer dan 1 maand na de geboorte
Sommige patiënten raken onder normale omstandigheden niet ontregeld door het eiwit in de voeding. Zij kunnen echter wel ontregeld raken op momenten dat hun lichaam extra energie nodig heeft, zoals bij infecties of na een vaccinatie. Zo’n ontregeling kan net zo ernstig zijn als bij patiënten met de neonatale vorm. Daarom worden ook deze patiënten na de diagnose behandeld met een eiwitbeperkt dieet, om verdere ontregelingen zoveel mogelijk te voorkomen. Deze kinderen profiteren mogelijk het meest van een vroegtijdige opsporing met de hielprik. Er kan dan al een behandeling worden ingezet voordat er klachten optreden.

Er zijn ook patiënten met een meer chronische organoacidurie.  Die zijn vaak al direct bij hun geboorte ontdekt, bijvoorbeeld omdat een eerder broertje of zusje dezelfde ziekte had. Deze patiënten worden vanaf hun geboorte al behandeld, waardoor zij mogelijk minder ontregelingen hebben, die met het bekend zijn van de ziekte beter worden opgevangen , en mogelijk voorkomen kunnen worden. Het krijgen van een snelle diagnose gaat er mogelijk in de toekomst voor zorgen dat meer kinderen in deze chronische categorie gaan vallen.
 

Diagnose

De symptomen van een organische acidurie zijn voor de meeste kinderartsen voldoende herkenbaar voor een voorlopige diagnose, echter bij de niet –neonatale vorm is de uiting zeer variabel. Om het precieze defect vast te stellen, moet laboratoriumonderzoek worden afgewacht. Dit onderzoek gebeurt ook bij baby’s met een positieve hielprik-uitslag, ter bevestiging van de diagnose. Daarvoor wordt bij de patiënt bloed afgenomen. Ook wordt de urine van de patiënt onderzocht. Uit de combinatie van die onderzoeken volgt over het algemeen met zekerheid de diagnose propionacidurie.

DNA onderzoek en Enzymdiagnostiek voor Prenataal onderzoek
Het is op enkele plaatsen in Nederland mogelijk om via laboratoriumonderzoek de werkzaamheid van het defecte enzym vast te stellen. Dat kan in bepaalde bloedcellen, maar ook in gekweekte huidcellen. Dit is niet nodig voor het vaststellen van de diagnose, maar gebeurt soms als er een wens is om bij volgende zwangerschappen prenataal te testen of het ongeboren kindje de ziekte ook heeft. Om dezelfde reden kan DNA onderzoek gedaan worden bij het patiëntje en zijn/haar ouders.
Het prenataal onderzoek gebeurt meestal met een vlokkentest of een vruchtwaterpunctie. Een nadeel van een vruchtwaterpunctie is dat pas vrij laat in de zwangerschap is vast te stellen of het ongeboren kindje ziek is of gezond.

Neonatale screening:
Sinds  1 oktober 2019 wordt gescreend op propionacidemie ( met de hielprik). Gezien de levensdag waarop de hielprik wordt afgenomen (vanaf 72 uur) en de tijd die het kost tot het onderzoek is verricht, zullen de kinderen met de ernstige neonatale vorm niet altijd op tijd (voordat ze ziek zijn) gevonden worden.  
 

Behandeling

Acute behandeling
Als een kind met propionacidurie ernstig ontregeld is, is een acute behandeling in op de intensive care afdeling vaak noodzakelijk. Om de hoge lactaat- en ammoniakspiegels in het bloed te laten dalen, krijgt het dan vaak een infuus met  glucose, zout en elektrolyten  en een behandeling met carbamylglutamaat .Dit medicijn is geregistreerd voor de behandeling van andere stofwisselingsziekten.  (ureumcyclusdefecten) en helpt het ammoniakgehalte in het bloed te verlagen.   Als alternatief hiervoor of in combinatie hiermee wordt ook natriumbenzoaat gebruikt. Vaak zitten er zoveel schadelijke stoffen in het bloed dat het nodig is om door een dialysebehandeling de afvalstoffen snel uit het lichaam van de patiënt te verwijderen. Dit wordt alleen in een academisch centrum, onder begeleiding van een metabool specialist gedaan.   Omdat het belangrijk is om er snel bij te zijn, moeten de patiëntjes voor zo’n eerste opvang (acute behandeling) terecht kunnen in het dichtstbijzijnde academische ziekenhuis. De eerste stap in de behandeling is de eiwit inname te staken en per infuus voldoende energie ( kcal) toe te dienen. Hiermee kan zo nodig al voor de IC begonnen worden.  De verdere behandeling en controle gebeurt in een academisch ziekenhuis.

Eiwitbeperkt dieet
Ongeacht welke vorm van propionacidurie de patiënt heeft, is het belangrijk dat het zo weinig mogelijk binnenkrijgt van de aminozuren valine en isoleucine, die door propionacidurie-patiënten wordt omgezet in schadelijke stoffen. Om dat te bereiken worden patiëntjes behandeld met een eiwitbeperkt dieet. Dat houdt in dat zij heel veel normale voedingsmiddelen waar eiwit in zit, niet mogen eten. Het gaat dan bijvoorbeeld om vlees, melkproducten of brood. Voor veel van die producten zijn wel eiwit-arme alternatieven te koop, maar het volhouden van het dieet kan soms een heel gepuzzel zijn. Want tegelijkertijd moeten de kinderen ook voldoende energie binnenkrijgen om te kunnen groeien.
Omdat de kinderen wel eiwitten nodig hebben voor een goede groei, krijgen zij wanneer nodig  andere aminozuren apart toegediend in een aminozuurpreparaat. Meestal is dit een poeder dat zij bij de maaltijd moeten innemen.
De precieze instelling van het dieet, met eventueel aanvullend  het aminozuurpreparaat, is per patiënt verschillend en verandert ook vaak met de leeftijd van de patiënt. Het gaat erom een balans te vinden tussen de het beperken van de schadelijke effecten van eiwitten en het zorgen dat de patiënt voldoende voedingsstoffen krijgt om optimaal te groeien.
In tijden van ziekte, zoals infecties of koorts, verandert de stofwisseling. Daarom krijgen kinderen met een organoacidurie vaak uit voorzorg een aangepast dieet (met nog minder eiwit) als zij ziek zijn (noodplan).

Sondevoeding
Het is een kenmerk van de ziekte propionacidurie dat kinderen vaak slecht eten. Ze hebben weinig trek en moeten veel spugen. Daarnaast kan ook het dieet de oorzaak zijn van verminderde eetlust. Daardoor kan eten soms een strijd worden voor kinderen. Als zij met normaal eten onvoldoende voedingsstoffen binnenkrijgen, kunnen de ouders overwegen om (gedeeltelijk) op sondevoeding over te gaan. Dit kan de druk van het ‘moeten eten’ wegnemen en de conditie van de kinderen beter op peil houden.

Verloop
Het verloop van de ziekte is niet bij alle patiënten hetzelfde. Een deel van de patiëntjes overlijdt op jonge leeftijd aan de gevolgen van de ontregelingen. Als de patiënt echter goed reageert op de behandeling en de eerste, meest kritische tijd doorkomt, lijkt de toekomstverwachting redelijk gunstig. De ontwikkeling van het kind is in hoge mate afhankelijk van eventuele beschadigingen die het heeft opgelopen door ontregelingen. Een kwart van alle PA patiënten heeft een normale verstandelijke ontwikkeling. (Haijes, Molema et al. 2019) 
 

Erfelijkheid

Erfelijkheid

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. Meestal wordt dan gedacht aan ziekten of eigenschappen die al generaties ‘in de familie’ zitten, maar dat hoeft niet altijd zo te zijn. We proberen het zo duidelijk mogelijk uit te leggen.
Het menselijk lichaam bestaat uit allemaal cellen. In de kern van iedere cel zitten chromosomen. Chromosomen zijn strengen erfelijk materiaal. Ze bestaan uit een stof die we DNA noemen. In dit DNA zit een soort ‘code’ waarin al onze erfelijke eigenschappen zijn vastgelegd. Het DNA is er in tweevoud: de ene helft van het DNA komt van de vader en de andere helft van de moeder.
Normaal gesproken zijn er per cel 22 gelijke chromosoomparen (autosomen). Het 23e paar is geslachtsbepalend en dus verschillend bij mannen en vrouwen: een vrouw heeft twee X-chromosomen en een man heeft een X- en een Y-chromosoom. Een man erft het Y-chromosoom altijd van zijn vader en het X-chromosoom van zijn moeder. Een vrouw krijgt van haar vader én van haar moeder een X-chromosoom.
Op de chromosomen zitten de genen. Een gen is een stukje DNA. Elk gen beschrijft de code van één erfelijke eigenschap. Bijvoorbeeld hoe je eruitziet en hoe je lichaam werkt. Van elk gen zijn er twee kopieën: één afkomstig van de moeder, één afkomstig van de vader. Als er een verandering in een gen optreedt, heet dat een mutatie.

Autosomaal recessief

Deze stofwisselingsziekte erft ‘autosomaal recessief’ over. Autosomaal betekent dat het afwijkende gen (het gen met de mutatie) niet op de geslachtschromosomen X en Y ligt maar op één van de 22 gewone chromosomen. Zowel jongens als meisjes kunnen de aandoening dan krijgen. Ook is de kopie van het gen op het ene chromosoom zwakker dan de functionerende kopie van het gen op het andere chromosoom. Dit wordt bedoeld met de term recessief. Dit betekent meestal dat dragers van één afwijkend gen daarvan geen klachten hebben, omdat het functionerende gen op het andere chromosoom wel werkt en de taak van de afwijkende kopie compenseert.
Om ziekteverschijnselen te hebben zijn er dus twee afwijkende genen nodig. Iemand met een autosomaal recessief overervende stofwisselingsziekte heeft van allebei de ouders precies het afwijkende deel van het gen geërfd. Bij deze persoon zorgt deze combinatie voor een genetische code die niet werkt. Hierdoor kan één enzym of eiwit niet of niet voldoende worden gemaakt. Dat zorgt voor de ziekteverschijnselen.

Dragerschap en overerving

In de meeste gevallen hebben beide ouders nergens last van. Zij zijn dan gezonde dragers. Het functionerende gen op het andere chromosoom zorgt ervoor dat het benodigde enzym of eiwit bij hen voldoende wordt aangemaakt. Elk mens heeft ongeveer 25.000 genen. En elk mens draagt meerdere recessief afwijkende genen met zich mee en merkt daar meestal helemaal niets van. De variatie in onze genen, inclusief de recessieve afwijkingen, maken ons tot unieke individuen. Maar zorgen er dus ook voor dat er ineens een kind kan worden geboren met een erfelijke aandoening. Zonder dat die aandoening in de familie voorkomt. Zonder dat ouders wisten dat zij drager waren.
Als we weten dat beide ouders drager zijn van hetzelfde afwijkende gen, weten we dat ze bij elke zwangerschap een kans van 1 op 4 (25%) hebben op een kind met de ziekte. Ook hebben ze een kans van 3 op 4 (75%) op een kind dat niet ziek is. Van de gezonde kinderen zal 2/3, net als de ouders, gezonde drager zijn. Deze kinderen kunnen de ziekte alleen doorgeven als hun partner ook dezelfde afwijking heeft op zijn of haar DNA.

Erfelijkheid

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. Meestal wordt dan gedacht aan ziekten of eigenschappen die al generaties ‘in de familie’ zitten, maar dat hoeft niet altijd zo te zijn. We proberen het zo duidelijk mogelijk uit te leggen.
Het menselijk lichaam bestaat uit allemaal cellen. In de kern van iedere cel zitten chromosomen. Chromosomen zijn strengen erfelijk materiaal. Ze bestaan uit een stof die we DNA noemen. In dit DNA zit een soort ‘code’ waarin al onze erfelijke eigenschappen zijn vastgelegd. Het DNA is er in tweevoud: de ene helft van het DNA komt van de vader en de andere helft van de moeder.
Normaal gesproken zijn er per cel 22 gelijke chromosoomparen (autosomen). Het 23e paar is geslachtsbepalend en dus verschillend bij mannen en vrouwen: een vrouw heeft twee X-chromosomen en een man heeft een X- en een Y-chromosoom. Een man erft het Y-chromosoom altijd van zijn vader en het X-chromosoom van zijn moeder. Een vrouw krijgt van haar vader én van haar moeder een X-chromosoom.
Op de chromosomen zitten de genen. Een gen is een stukje DNA. Elk gen beschrijft de code van één erfelijke eigenschap. Bijvoorbeeld hoe je eruitziet en hoe je lichaam werkt. Van elk gen zijn er twee kopieën: één afkomstig van de moeder, één afkomstig van de vader. Als er een verandering in een gen optreedt, heet dat een mutatie.

Autosomaal recessief

Deze stofwisselingsziekte erft ‘autosomaal recessief’ over. Autosomaal betekent dat het afwijkende gen (het gen met de mutatie) niet op de geslachtschromosomen X en Y ligt maar op één van de 22 gewone chromosomen. Zowel jongens als meisjes kunnen de aandoening dan krijgen. Ook is de kopie van het gen op het ene chromosoom zwakker dan de functionerende kopie van het gen op het andere chromosoom. Dit wordt bedoeld met de term recessief. Dit betekent meestal dat dragers van één afwijkend gen daarvan geen klachten hebben, omdat het functionerende gen op het andere chromosoom wel werkt en de taak van de afwijkende kopie compenseert.
Om ziekteverschijnselen te hebben zijn er dus twee afwijkende genen nodig. Iemand met een autosomaal recessief overervende stofwisselingsziekte heeft van allebei de ouders precies het afwijkende deel van het gen geërfd. Bij deze persoon zorgt deze combinatie voor een genetische code die niet werkt. Hierdoor kan één enzym of eiwit niet of niet voldoende worden gemaakt. Dat zorgt voor de ziekteverschijnselen.

Dragerschap en overerving

In de meeste gevallen hebben beide ouders nergens last van. Zij zijn dan gezonde dragers. Het functionerende gen op het andere chromosoom zorgt ervoor dat het benodigde enzym of eiwit bij hen voldoende wordt aangemaakt. Elk mens heeft ongeveer 25.000 genen. En elk mens draagt meerdere recessief afwijkende genen met zich mee en merkt daar meestal helemaal niets van. De variatie in onze genen, inclusief de recessieve afwijkingen, maken ons tot unieke individuen. Maar zorgen er dus ook voor dat er ineens een kind kan worden geboren met een erfelijke aandoening. Zonder dat die aandoening in de familie voorkomt. Zonder dat ouders wisten dat zij drager waren.
Als we weten dat beide ouders drager zijn van hetzelfde afwijkende gen, weten we dat ze bij elke zwangerschap een kans van 1 op 4 (25%) hebben op een kind met de ziekte. Ook hebben ze een kans van 3 op 4 (75%) op een kind dat niet ziek is. Van de gezonde kinderen zal 2/3, net als de ouders, gezonde drager zijn. Deze kinderen kunnen de ziekte alleen doorgeven als hun partner ook dezelfde afwijking heeft op zijn of haar DNA.

Overige informatie

Omim nummer

Synoniemen:

Meest gebruikte naam

Zorgpad:

Zorgpad 2.0 Propionacidurievoor patiënten

Zorgpad 2.0 Propionacidurievoor patiënten

Zorgpad 2.0 Propionacidurie voor behandelaren

Zorgpad 2.0 Propionacidurie voor behandelaren