Propionacidurie (propionyl CoA carboxylase)

Inleiding

Propionacidurie is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte. Met 'stofwisseling' wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren botten en organen en voor het vrijmaken van energie. De Stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt zich op. En de stof waarin die bepaalde stof normaal wordt omgezet, wordt minder geproduceerd. Als het ophopen of het onvoldoende produceren van een bepaalde stof tot klachten leidt, noemen we het een stofwisselingsziekte.

Achtergrond
Eiwitten en aminozuren
In onze voeding kunnen we drie verschillende soorten voedingsstoffen onderscheiden: vetten, koolhydraten (suikers) en eiwitten. Er zijn een heleboel verschillende soorten eiwitten. Ze zitten bijvoorbeeld in vlees, melkproducten, brood en andere graanproducten, en peulvruchten.
Eiwitten worden op allerlei plaatsen in het lichaam gebruikt. Allereerst zijn ze een bouwstof voor spieren en geven ze stevigheid aan de huid en de botten. Veel eiwitten zijn betrokken bij de opname en verwerking van andere stoffen in het lichaam. Hormonen zijn gemaakt van eiwitten, net als antistoffen, die door het immuunsysteem worden gemaakt om virussen en bacteriën op te ruimen.
Voor al die verschillende functies zijn verschillende eiwitten nodig. Die krijgen we niet allemaal kant en klaar binnen via de voeding. In ons lichaam worden de eiwitten die we eten eerst afgebroken. Daarna maakt het lichaam er precies die eiwitten van die het nodig heeft.
Alle verschillende eiwitten zijn opgebouwd uit een beperkt aantal bouwstenen, de aminozuren. Je zou eiwitten kunnen vergelijken met kralenkettingen. Er zijn twintig verschillende soorten kralen (de aminozuren), waarmee je bijna oneindig veel verschillende kettingen kunt rijgen. Alle eiwitten die het lichaam binnenkrijgt met de voeding, worden dus eerst afgebroken tot aminozuren, waarna het lichaam er nieuwe eiwitten van 'rijgt'.

Vertakte keten aminozuren
De twintig verschillende Aminozuren zijn heel verschillend van vorm. Sommige bestaan zelf weer uit een vertakte keten van kleinere onderdelen. Deze aminozuren (leucine, isoleucine en valine) noemen we vertakte keten aminozuren. Als er via de voeding meer van deze aminozuren binnenkomen dan nodig is voor een gezonde groei of onderhoud van de weefsels, worden ze afgebroken in kleinere onderdelen. Die worden weer gebruikt als energieleverancier voor de cel.
Die afbraak gebeurt in een tiental stappen, waarbij verschillende enzymen betrokken zijn. Als één van die enzymen niet werkt of ontbreekt, stapelen de tussenproducten zich op. Dat zijn allemaal zogenoemde 'organische zuren', die zich ophopen in de cellen of via een alternatieve route worden afgebroken tot stoffen die schadelijk zijn, met name voor de hersenen en het zenuwstelsel.
Omdat de organische zuren ook in het bloed en de urine terecht komen, spreken we bij deze ziekten van 'organische acidurieën' of 'organische acidemieën'. Hoewel het bij elk van deze ziekten een ander Enzym is dat niet werkt, lijken ze veel op elkaar wat betreft de symptomen. Dat geldt met name voor de klassieke acidurieën: MSUD, isovaleriaanacidurie, propionacidurie en methylmalonacidurie.
Er zijn nog meer stofwisselingsziekten waarvan de naam eindigt op 'acidurie' of 'acidemie'. In feite betekent die vervoeging alleen maar dat er zure stoffen terechtkomen in de urine (acidurie) en/of in het bloed (acidemie). Alleen als dat het gevolg is van de afbraak van vertakte keten aminozuren, spreken we van organische acidurieën en geldt bovenstaand verhaal.

Het defecte of ontbrekende enzym
Bij patiënten met propionacidurie is het enzym propionyl CoA carboxylase niet, of minder goed werkzaam. Daardoor kunnen de aminozuren valine en isoleucine niet goed door het lichaam van propionacidurie-patiënten worden verwerkt.

Zeldzaamheid
Propionacidurie is een zeldzame stofwisselingsziekte, die naar schatting voorkomt bij 1 op de 100.000 levend geboren kinderen. Dat betekent dat er gemiddeld ongeveer twee patiëntjes per jaar geboren worden met propionacidruie. In Nederland zijn rond de twintig patiëntjes bekend.

Andere organische acidurieën
Veel organische acidurieën hebben dezelfde kenmerken als propionacidurie. De namen van de andere ziekten in deze categorie zijn:
MSUD ('maple syrup urine disease')
Isovaleriaanacidurie
Methylmalonacidurie
3-methylcrotonyl glycinurie
Malonacidurie
3-hydroxyisoboterzuurstoornissen: semialdehyde dehydrogenase en 3-hydroxybutyraat dehydrogenase
3-methylglutaconacidurie: type 1 t/m 4
2 Methyl-3 oh- butyryl CoA dehydrogenase
2-methyl vertakte keten acyl-CoA dehydrogenase
mitochondriale acetoacetyl-CoA thiolase
Met name de eerste drie ziekten vertonen veel overeenkomsten met propionacidurie.

Symptomen

Propionacidurie is één van de klassieke organoacidurieën. Hoewel die door verschillende enzymdefecten worden veroorzaakt, zijn de symptomen van die klassieke organoacidurieën nagenoeg hetzelfde. Wel is het zo dat er verschillende vormen zijn te onderscheiden waarin de ziekten zich presenteren. Hieronder worden die vormen besproken.

Ernstige, neonatale vorm
Kinderen met een ernstige organoacidurie worden meestal zonder problemen geboren, maar komen als baby van enkele dagen oud ernstig ziek in het ziekenhuis terecht. Zij houden hun voedsel slecht binnen. Ze zijn slap en slaperig en kunnen zelfs in coma raken. Met de juiste behandeling is deze acute ontregeling vaak weer ongedaan te maken. In sommige gevallen houden patiëntjes er echter wel een beschadiging van de hersenen aan over. Vaak uit zich dat in een ontwikkelingsachterstand.
Als de diagnose duidelijk is, worden de patiëntjes behandeld met een eiwitbeperkt dieet en medicijnen (zie 'Behandeling'). Vaak hebben ze in de eerste twee tot drie jaar van hun leven ondanks de behandeling veel ontregelingen. Daarbij kunnen ze ernstig braken en epileptische aanvallen krijgen. De kinderen zijn slap en 'afwezig' en kunnen uiteindelijk in coma raken. Acute behandeling in het ziekenhuis is dan noodzakelijk. Na een aantal jaar stabiliseert de ziekte zich meestal enigszins. Veel patiënten hebben een natuurlijke afkeer van eiwitrijk voedsel en voedingsproblemen.
Er is weinig bekend over het verloop van de ziekte op de langere termijn. Met name de invloed die de ziekte -ook mét behandeling- heeft op de verstandelijke ontwikkeling van het kind is onduidelijk. Hoewel sommige patiëntjes jong komen te overlijden zijn er ook patiënten die ouder worden en het op hun dieet heel goed doen.
Ongeveer de helft van de patiëntjes met de ernstige neonatale vorm overleeft uiteindelijk de ontregelingen niet en overlijdt op jonge leeftijd.

Intermitterende vorm
Sommige patiënten raken onder normale omstandigheden niet ontregeld door het eiwit in de voeding. Zij kunnen echter wel ontregeld raken op momenten dat hun lichaam extra energie nodig heeft, zoals bij infecties of na een vaccinatie. Zo'n ontregeling kan net zo ernstig zijn als bij patiënten met de neonatale vorm. Daarom worden ook deze patiënten na de diagnose behandeld met een eiwitbeperkt dieet, om verdere ontregelingen zoveel mogelijk te voorkomen.

Chronische vorm 
De patiënten met een meer chronische organoacidurie zijn vaak al direct bij hun geboorte ontdekt, bijvoorbeeld omdat een eerder broertje of zusje dezelfde ziekte heeft. Deze patiënten worden vanaf hun geboorte al behandeld, waardoor zij veel minder ontregelingen hebben, die ook minder ernstig verlopen.

Diagnose

De klinische symptomen van een acute ontregeling  zijn voor de meeste kinderartsen voldoende herkenbaar voor een voorlopige diagnose. Om het precieze defect vast te stellen, moet laboratoriumonderzoek worden afgewacht. Daarvoor wordt bij de patiënt meestal een hielprik gedaan en/of bloed afgenomen. Ook wordt de urine van de patiënt onderzocht. Uit de combinatie van die onderzoeken volgt over het algemeen met zekerheid de diagnose propionacidurie.

DNA onderzoek en Enzymdiagnostiek voor Prenataal onderzoek
Het is op enkele plaatsen in Nederland mogelijk om via laboratoriumonderzoek de werkzaamheid van het defecte enzym vast te stellen. Dat kan in gekweekte huidcellen. Dit is niet nodig voor het vaststellen van de diagnose, maar gebeurt soms als er een wens is om bij volgende zwangerschappen prenataal te testen of het ongeboren kindje de ziekte ook heeft. Om dezelfde reden kan DNA onderzoek gedaan worden bij het patiëntje en zijn/haar ouders.
Het prenataal onderzoek gebeurt meestal met een vlokkentest of een vruchtwaterpunctie. Een nadeel van een vruchtwaterpunctie is dat pas vrij laat in de zwangerschap is vast te stellen of het ongeboren kindje ziek is of gezond.

Behandeling

Acute behandeling
Als een kind met propionacidurie ernstig ontregeld is, is een acute behandeling in op de intensive care afdeling van het ziekenhuis vaak noodzakelijk. Om de hoge lactaat- en ammoniakspiegels in het bloed te laten dalen, krijgt het dan vaak een infuus van carbamylglutamaat. Soms is het nodig om met een dialysebehandeling de schadelijke stoffen snel uit het lichaam van de patiënt te verwijderen. Omdat het belangrijk is om er snel bij te zijn, moeten de patiëntjes voor zo'n acute behandeling terecht kunnen in het dichtstbijzijnde (streek)ziekenhuis. De ouders hebben van hun eigen kinderarts een noodprotocol gekregen zodat de eerste opvang inderdaad ook in een algemeen ziekenhuis mogelijk is. De verdere behandeling en controle gebeurt in een academisch ziekenhuis.

Eiwitbeperkt dieet
Ongeacht welke vorm van propionacidurie de patiënt heeft, is het belangrijk dat het zo weinig mogelijk binnenkrijgt van de aminozuren valine en isoleucine, die door propionacidurie-patiënten wordt omgezet in schadelijke stoffen. Om dat te bereiken worden patiëntjes behandeld met een eiwitbeperkt dieet. Dat houdt in dat zij heel veel normale voedingsmiddelen waar eiwit in zit, niet mogen eten. Het gaat dan bijvoorbeeld om vlees, melkproducten of brood. Voor veel van die producten zijn wel eiwit-arme alternatieven te koop, maar het volhouden van het dieet kan soms een heel gepuzzel zijn. Want tegelijkertijd moeten de kinderen ook voldoende energie binnenkrijgen om te kunnen groeien.
Omdat de kinderen wel eiwitten nodig hebben voor een goede groei, krijgen zij de andere aminozuren apart toegediend in een aminozuurpreparaat. Meestal is dit een poeder dat zij bij de maaltijd moeten innemen.
De precieze instelling van het dieet en het aminozuurpreparaat is per patiënt verschillend en verandert ook vaak met de leeftijd van de patiënt. Het gaat erom een balans te vinden tussen de het beperken van de schadelijke effecten van eiwitten en het zorgen dat de patiënt voldoende voedingsstoffen krijgt om optimaal te groeien.
In tijden van ziekte, zoals infecties of koorts, verandert de stofwisseling. Daarom krijgen kinderen met een organoacidurie vaak uit voorzorg een aangepast dieet (met nog minder eiwit) als zij ziek zijn om een ontregeling te voorkomen.

Sondevoeding
Het is onderdeel van het ziektebeeld bij propionacidurie dat kinderen vaak slecht eten. Ze hebben weinig trek en moeten veel spugen. Daarnaast kan ook het dieet de oorzaak zijn van verminderde eetlust. Daardoor kan eten soms een strijd worden voor kinderen. Als zij met normaal eten onvoldoende voedingsstoffen binnenkrijgen, kunnen de ouders overwegen om (gedeeltelijk) op sondevoeding over te gaan. Dit kan de druk van het 'moeten eten' wegnemen en de conditie van de kinderen beter op peil houden, een deel van de voeding kan dan ook s’nachts gegeven worden waardoor kinderen regelmatig beter functioneren.

Verloop
Het verloop van de ziekte is nog onduidelijk. Een deel van de patiëntjes overlijdt op jonge leeftijd aan de gevolgen van de ontregelingen. Als de patiënt echter goed reageert op de behandeling en de eerste, meest kritische tijd doorkomt, lijkt de Prognose vrij gunstig. De ontwikkeling van het kind is in hoge mate afhankelijk van eventuele beschadigingen die het heeft opgelopen door ontregelingen. Er zijn verschillende patiënten met een normale verstandelijke ontwikkeling. Wel lijkt een deel van de kinderen bij het ouder worden problemen te kunnen krijgen met het zien, het gehoor en de hartspier (cardiomyopathie). Dat betekend dat hier naast de reguliere controles voor de stofwisseling ook onderzoek naar moet plaatsvinden. 

Erfelijkheid

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. Dat betekent dat je met de ziekte geboren wordt en er niet van kan genezen. Het betekent meestal dat de ouders van te voren niet hadden kunnen weten dat hun kind ziek zou worden. In de meeste gevallen hebben beide ouders nergens last van. Zij zijn dan “gezonde dragers” van een afwijkend gen en hebben daarnaast het normale gen (zie onder). Het normale gen zorgt ervoor dat het benodigde enzym bij hen voldoende aangemaakt wordt. Een kind met de ziekte heeft twee afwijkende genen en mist het normale gen. Daardoor wordt het enzym niet of onvoldoende aangemaakt.

Autosomaal recessief
In elke cel van het lichaam is het erfelijke materiaal in tweevoud aanwezig en is verdeeld in chromosoomparen. Er zijn per cel 22 gelijke paren (autosomen), terwijl het 23e paar geslacht-bepalend is en verschilt tussen een vrouw, die twee X chromosomen heeft en een man die een X en een Y chromosoom heeft.

Deze stofwisselingsziekte erft ‘autosomaal recessief’ over. Autosomaal betekent dat het afwijkende gen op één van de 22 gewone chromosomen ligt. Zowel jongens als meisjes kunnen ziek zijn. Daarnaast is een afwijkend gen op een van de twee chromosomen ondergeschikt aan het normale gen op het andere chromosoom (recessief), die in dat geval compenseert. Dit gebeurt bij een “gezonde dragers”, die de ziekte dus niet zal krijgen. Er zijn dus twee afwijkende genen nodig om de ziekte te krijgen. Een kind met een stofwisselingsziekte heeft van allebei zijn ouders een afwijkend gen geërfd.

De ouders zijn niet ziek, maar zijn wel drager van het afwijkende gen. Daardoor hebben ze 25% kans (1 op 4) bij elke zwangerschap op een kind met de ziekte. Ook hebben ze 75% (3 op 4) kans op een kind dat niet ziek is. Daarvan zal 2/3, net als de ouders, gezonde drager zijn. Deze kinderen kunnen de ziekte alleen doorgeven als hun partner ook dezelfde afwijking heeft op zijn DNA.

Overige informatie

Omim nummer

Synoniemen:

Meest gebruikte naam

Zorgpad:

Zorgpad PA vr patienten

Zorgpad PA vr patienten

Zorgpad PA vr professionals

Zorgpad PA vr professionals

Kenniskaarten:

Informatie voor kinderen:

stripalgemeen

Stripboek

Zijn er leden met deze ziekte?

Datum laatst bewerkt:

Autorisatie door: