N-acetyl glutamaat synthetase (NAGS)

N-acetyl glutamaat synthetase (NAGS) 

Inleiding

N-acetyl glutamaat synthetase (NAGS) deficiëntie is een zeer zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte. Met 'stofwisseling' wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en organen en voor het vrijmaken van energie. De Stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt zich op in de cel, terwijl het mogelijk belangrijke product te weinig of soms helemaal niet meer gevormd wordt. Deze situatie kan tot min of meer ernstige klachten leiden. Dit noemen we een stofwisselingsziekte.

Achtergrond
Eiwitten en aminozuren
In onze voeding kunnen we drie verschillende soorten voedingsstoffen onderscheiden: vetten, koolhydraten (suikers) en eiwitten. Er zijn een heleboel verschillende soorten eiwitten. Ze zitten bijvoorbeeld in vlees, melkproducten, brood en andere graanproducten, en peulvruchten.
Eiwitten worden op allerlei plaatsen in het lichaam gebruikt. Allereerst zijn ze een bouwstof voor spieren en geven ze stevigheid aan de huid en de botten. Veel eiwitten zijn betrokken bij de opname en verwerking van andere stoffen in het lichaam. Hormonen zijn gemaakt van eiwitten, net als antistoffen, die door het immuunsysteem worden gemaakt om virussen en bacteriën op te ruimen. 
Voor al die verschillende functies zijn verschillende eiwitten nodig. Die krijgen we niet allemaal kant en klaar binnen via de voeding. In ons lichaam worden de eiwitten die we eten eerst afgebroken. Daarna maakt het lichaam er precies die eiwitten van die het nodig heeft. 
Alle verschillende eiwitten zijn opgebouwd uit een beperkt aantal bouwstenen, de aminozuren. Je zou eiwitten kunnen vergelijken met kralenkettingen. Er zijn twintig verschillende soorten kralen (de aminozuren), waarmee je bijna oneindig veel verschillende kettingen kunt rijgen. Alle eiwitten die het lichaam binnenkrijgt met de voeding, worden dus eerst afgebroken tot aminozuren, waarna het lichaam er nieuwe eiwitten van 'rijgt'. 

Ureumcyclus
Ook Aminozuren kunnen weer in kleinere onderdelen opgesplitst worden. Eén van die onderdelen is ammoniak. Op zichzelf is dat een giftige stof, maar als onderdeel van een aminozuur niet. We krijgen ammoniak binnen via voedsel, en soms via medicijnen. Ook wordt ammoniak gevormd in het lichaam zelf. Bacteriën in de darmen produceren het en in de cellen ontstaat ammoniak in verschillende reacties waarin aminozuren gemaakt of bewerkt worden. Ook is ammoniak een afvalproduct van de spieren als die een zware inspanning leveren.
Alle ammoniak komt in het bloed terecht. Normaal gesproken wordt ammoniak door de lever uit het bloed verwijderd. Dat gebeurt in een serie van chemische reacties die de ureumcyclus wordt genoemd. Het schadelijke ammoniak wordt daarbij omgezet in het onschadelijke ureum. Een defect in één van de enzymen van de ureumcyclus, maakt dat dit opruimproces ergens stokt. De hoge ammoniakconcentraties in het bloed van patiënten met zo'n defect veroorzaken verschillende ziekteverschijnselen. Hoewel het bij elk van deze ziekten een ander Enzym is dat niet werkt, lijken ze veel op elkaar wat betreft de symptomen.

Het defecte of ontbrekende enzym
Bij NAGS deficiëntie ontbreekt het enzym N-acetyl glutamaat synthetase, waardoor de ureumcyclus niet meer werkt. Doordat de ontgifting van het lichaam dan verstoord is, ontstaan allerlei klachten.

Zeldzaamheid
NAGS deficiëntie is een zeer zeldzame stofwisselingsziekte. Hoe vaak de ziekte precies voorkomt, is onbekend, maar waarschijnlijk zijn er op de wereld slechts tien tot twintig patiënten bekend. 

Andere ureumcyclusdefecten
Veel ureumcyclusdefecten hebben dezelfde kenmerken als CPS deficiëntie. De namen van de andere ziekten in deze categorie zijn:
Carbamoyl fosfaat synthase (CPS) deficiëntie
Ornithine transcarbamylase (OTC) deficiëntie
Argininosuccinaat synthetase deficiëntie
Argininosuccinaat lyase deficiëntie
Arginase deficiëntie

Symptomen

De symptomen van de verschillende ureumcyclusdefecten vertonen zulke sterke overeenkomsten dat het niet mogelijk is om enkel op grond van de symptomen het ziektebeeld te benoemen. Tussen patiënten zijn er echter wel grote verschillen in de ernst van de symptomen. Ook is er onderscheid te maken tussen vroeg- en laat optredende varianten.

Neonataal optredende ureumcyclusdefecten
Bij deze patiëntjes treden de eerste ziekteverschijnselen al op in de eerste uren tot dagen na de geboorte. Vaak komen ze met acute problemen op de neonatale intensive care afdeling terecht. Helaas overleven veel patiëntjes die eerste ontregeling niet. Degenen die wel overleven, lopen bij elke verkoudheid of ziekteperiode het risico om opnieuw te ontregelen. Dan kunnen de hieronder beschreven symptomen voorkomen. Met een dieet en medicatie kan de kans op ontregelingen worden verminderd (zie 'Behandeling').

Later optredende varianten
Bij sommige patiënten treden de ziekteverschijnselen die horen bij een defect in de ureumcyclus, pas op na 'metabole stress', zoals een infectie of ziekte met koorts. Ook zij kunnen dan de hieronder beschreven symptomen vertonen. De behandeling met medicatie kan de kans op verdere ontregelingen voorkomen.

Milde varianten van de ziekte
Sommige patiënten met een ureumcyclusdefect hebben zulke milde verschijnselen dat ze met een dieet vrijwel geen klachten hebben.

Symptomen
De volgende symptomen kunnen in meer of mindere mate voorkomen. Ook als de patiëntjes behandeld worden, kan ziekte (koorts bij griep of na een vaccinaties) of spanning (verjaardag, Sinterklaas) de oorzaak zijn van een ontregeling, waarbij de symptomen van hun ziekte optreden.

Gebrek aan eetlust
Kenmerkend voor het begin van een ontregeling bij patiëntjes met een ureumcyclusdefect, is het verlies van eetlust. Vaak gaat dat gepaard met braken en de hieronder genoemde sufheid. In het algemeen hebben patiënten ook een afkeer van voedsel waar veel eiwit in zit. Dat kan leiden tot voedingsproblemen met spugen en voedsel weigeren, ondervoeding en een vertraagde groei.
Als kinderen met NAGS deficientie “gedwongen” worden toch eiwitrijke voedingsmiddelen te eten, bijv omdat het belangrijk gevonden wordt dat kinderen goed eten, nemen de klachten toe en kunnen ontregelingen optreden.


Sufheid
Ontregelde patiënten zijn vaak slaperig en suf, willen niets en reageren nauwelijks op hun omgeving. Die sufheid kan overgaan in een coma en zonder behandeling zelfs leiden tot plotselinge dood. Andere patiënten kunnen juist weer reageren met prikkelbaarheid, gedragsproblemen of vreemd gedrag. 

Aanvallen en spierspanning
Vooral jonge kinderen kunnen last hebben van (epileptische) aanvallen. Ze kunnen daarnaast erg gespannen spieren hebben, of juist heel slap zijn. Vaak zijn de kinderen prikkelbaar en hebben ze een coördinatiestoornis (ataxie). 

Mentale effecten en gedrag
Veel patiëntjes houden hersenschade over aan de ontregelingen. Meestal hebben ze een achterstand in hun verstandelijke ontwikkeling. Er kunnen ook gedragsstoornissen zijn. Vooral oudere kinderen kunnen last krijgen van psychotische wanen en autistisch gedrag. Ook kunnen ze hallucinaties hebben.

Orgaanfalen
Door het hoge ammoniak kunnen de organen van deze patiënten aangetast raken. Sommige patiënten hebben een vergrote lever. Ook leverschade ((acuut of chronisch/ cirrose), nierfalen en longbloedingen komen voor.

Overig
Overige symptomen zijn: donkere vlekken in het gezichtsveld, bloedcirculatiestoornissen en fragiel haar en kale plekken (vooral bij argininobarnsteenacidurie). Ook kunnen (jonge) kinderen last hebben van hyperventileren door de giftige stoffen.
 

Diagnose

De symptomen zijn een eerste indicatie voor de diagnose. Zodra een kind met deze symptomen wordt opgenomen in het ziekenhuis, start men met een acute behandeling. Tijdens die behandeling moet bloedonderzoek snel duidelijk maken of het gaat om een ureumcyclusdefect of een organische acidurie. Bij ureumcyclusdefecten zijn de ammoniakspiegels in het bloed erg verhoogd. Vaak zit er ook een verhoogde hoeveelheid glutamine en alanine in de cellen. Als uit het eerste onderzoek blijkt dat de patiënt een ureumcyclusdefect heeft, wordt nader onderzocht welk defect het is. De diagnose kan gesteld worden op grond van het precieze patroon van aminozuren in het bloed , maar moet  vaak met mutatieanalyse bevestigd worden. Daarbij wordt onderzocht welke genetische afwijking de patiënt precies heeft.
Het onderzoek naar aminozuren is in de meeste laboratoria een standaard onderdeel van het metabole bloedonderzoek. Sommige patiënten komen bij de kinderarts met minder duidelijke of mildere symptomen. Zij worden via zo'n standaardonderzoek vaak alsnog gevonden.

Prenatale diagnose
Het is bij NAGS deficiëntie mogelijk om bij een ongeboren kind vast te stellen of het de ziekte heeft als bekend is welke mutatie in het gezin de ziekte veroorzaakt.

 

Behandeling

De behandeling van ureumcyclusdefecten bestaat uit twee onderdelen. Als een kind in een levensbedreigende toestand binnenkomt in het ziekenhuis, is een acute behandeling noodzakelijk. Daarbij is het belangrijk dat zo snel mogelijk de diagnose wordt gesteld, zodat de juiste behandeling kan worden gestart..

Acute behandeling
Bij acute behandeling is het de eerste zorg om te zorgen dat het kind geen schadelijke eiwitten meer binnenkrijgt, of zelf produceert. Het kind krijgt een infuus met Glucose (suiker) voor voldoende energie en het onmisbare aminozuur arginine, dat kinderen met ureumcyclusdefecten niet zelf kunnen maken. Totdat zeker is dat het kind géén organische acidurie heeft, krijgt het ook carnitine. 
Om het lichaam van een patiëntje zo snel mogelijk te ontdoen van schadelijke stoffen, kan het nodig zijn het kind een dialysebehandeling te geven. Patiënten met NAGS deficiëntie of een verdenking daarop krijgen daarnaast carbamyl glutamaat toegediend. Hiermee kan de ureumcyclus weer

De acute behandeling van sterke eiwitbeperking moet snel worden omgezet in een onderhoudsbehandeling, omdat een langdurig eiwittekort ook schadelijke gezondheidseffecten heeft.

Onderhoudsbehandeling
De behandeling op de lange termijn bestaat het toedienen van carbamyl glutamaat. De meeste patiënten hebben dan geen dieet meer nodig, tenzij tijdens een acute ontregeling. Ze kunnen dus ondanks de behandeling nog soms ontregeld raken.
 

Erfelijkheid

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. Mensen vinden erfelijkheid ingewikkeld. We proberen het zo duidelijk mogelijk uit te leggen.

Het menselijke lichaam bestaat uit allemaal cellen. In de kern van elke cel is erfelijk materiaal aanwezig. Dit noemen we DNA. Het DNA bevat alle erfelijke eigenschappen. Dat DNA is er in tweevoud: de helft van het DNA komt van de vader en de andere helft van de moeder. De chromosomen bevatten stijf opgerolde DNA-strengen. Je kunt ze onder een microscoop waarnemen, als de cel zich deelt. Er zijn normaal gesproken per cel 22 gelijke paren chromosomen (autosomen), terwijl het 23e paar geslacht-bepalend is en bij een vrouw twee X chromosomen en bij een man een X en een Y chromosoom heeft. Een man erft het Y chromosoom altijd van zijn vader een vrouw krijgt van haar moeder een X chromosoom en van haar vader het andere X chromosoom. De chromosomen bevatten de genen die met een hele lange streng letters een recept of code vormen voor één erfelijke eigenschap. Ook de genen bestaan dus voor de helft uit materiaal afkomstig van vader en voor de andere helft uit materiaal afkomstig van moeder.

Autosomaal recessief
Deze stofwisselingsziekte erft ‘autosomaal recessief’ over. Autosomaal betekent dat het afwijkende gen op één van de 22 gewone chromosomen ligt , niet op de geslachtschromosomen X en Y. Zowel jongens als meisjes kunnen de aandoening dan krijgen. Ook is het afwijkende deel van het gen ondergeschikt aan het functionele gen afkomstig van het andere chromosoom. Dit wordt bedoeld met de term recessief. Dit betekent meestal dat dragers van één afwijkend gen daarvan geen klachten hebben, omdat het functionerende gen  op het andere chromosoom de taak van het afwijkende gen compenseert.

Er zijn dus twee afwijkende genen nodig om ziekteverschijnselen te hebben. Een persoon met een autosomaal overervende stofwisselingsziekte heeft van allebei de ouders precies het afwijkende deel van het gen geërfd. Bij deze persoon zorgt deze combinatie voor een genetische code die niet werkt. Hierdoor kan één enzym of eiwit niet of niet voldoende worden gemaakt. Dat zorgt voor de ziekteverschijnselen.

Dragerschap en overerving
In de meeste gevallen hebben beide ouders nergens last van. Zij zijn dan gezonde dragers. Het functionerende gen  op het andere chromosoom zorgt ervoor dat het benodigde enzym of eiwit bij hen voldoende aangemaakt wordt. Elk mens heeft ongeveer 25.000 genen. Elk mens draagt tenminste zeven recessieve afwijkende genen met zich mee. Deze afwijkende genen, maken ons deels tot unieke individuen. Maar zorgen er dus ook voor dat er ineens een kind geboren kan worden met een erfelijke aandoening. Zonder dat die aandoening in de familie voorkomt. Zonder dat ouders wisten dat zij drager waren.

Wanneer men weet dat beide ouders drager zijn van hetzelfde afwijkende gen, weten we dat ze bij elke zwangerschap een kans van 1 op 4 (25%)  hebben op een kind met de ziekte. Ook hebben ze 75% (3 op 4) kans op een kind dat niet ziek is. Van de gezonde kinderen zal 2/3, net als de ouders, gezonde drager zijn. Deze kinderen kunnen de ziekte alleen doorgeven als hun partner ook dezelfde afwijking heeft op zijn DNA.

Overige informatie

Omim nummer

Synoniemen:

N-acetyl glutamaat synthetase deficiëntie
N-acetyl glutamate synthase deficiency
NAGS deficiency / deficiëntie
Hyperammonemie veroorzaakt door NAGS deficiëntie

Meest gebruikte naam

N-acetyl glutamaat synthetase

Kenniskaarten:

Informatie voor kinderen:

stripalgemeen

Stripboek

Zijn er leden met deze ziekte?

Er zijn momenteel geen leden met ‘N-acetyl glutamaat synthetase (NAGS)’ bij ons aangemeld.

Datum laatst bewerkt:

05 September 2014

Autorisatie door:

dr. T.J. de Koning

Disclaimer

Aan de ziekte-informatie kunnen geen rechten worden ontleend. De informatie is mogelijk niet op alle punten actueel, omdat de ontwikkelingen en inzichten snel kunnen gaan. VKS tracht de ziekte-informatie zo goed mogelijk actueel te houden.
Ervaringsverhalen zijn persoonlijke verhalen. De beschrijving van de ziekte en symptomen gelden voor deze persoon. Zoals voor veel erfelijke ziekten geldt, is er een behoorlijke variatie in ernst onder de patiënten. U kunt uit dit verhaal dan ook geen algemene conclusies trekken. Het verhaal geeft slechts een beeld hoe het leven met deze stofwisselingsziekte in de praktijk eruit kan zien.

Heeft u hulp nodig bij het inloggen?

Vond u deze informatie nuttig? Help ons dan om dit in stand te houden.

Reacties zijn gesloten.