Molybdeen co-factor deficiëntie

Molybdeen co-factor deficiëntie 

Inleiding

In 1978 werd voor het eerst een patiënt beschreven met zowel een tekort aan sulfiet oxidase als xanthine dehydrogenase. Aangezien de kans op twee zeldzame defecten heel klein is, werd gedacht aan een afwijking in de molybdeenstofwisseling. Dat bleek ook zo te zijn. Molybdeen cofactor deficiëntie wordt veroorzaakt door een defect in een transporter. Deze transporter dient ervoor om de cofactor (hulpstof) molybdeen geschikt te maken voor binding aan de drie enzymen die die stof nodig hebben om te werken, namelijk sulfiet oxidase, xanthine dehydrogenase en aldehyde oxidase. Molybdeen is een metaal en als zodanig een sporenelement net als koper en zink. Sporenelementen zijn essentieel, maar worden pas werkzaam als ze in een organisch molecuul zijn ingebouwd. De symptomen bij molybdeen cofactor deficiëntie worden veroorzaakt doordat bovengenoemde enzymen niet werken.

Naast de verschillende vormen van molybdeen cofactor deficiënties komt geïsoleerde sulfiet oxidase (een van de enzymen die bij molybdeen cofactor deficiëntie niet werkt) deficiëntie voor. De ziektebeelden zijn klinisch niet van elkaar te onderscheiden. Dat komt doordat bij al deze stofwisselingsziektes de meeste symptomen veroorzaakt worden door een tekort aan het enzym sulfiet oxidase. Deze symptomen komen nl. niet voor bij xanthine dehydrogenase deficiënte. 

Het defecte of ontbrekende enzym
Door het tekort aan de molybdeen cofactor werken de enzymen sulfiet oxidase en xanthine dehydrogenase niet meer. Er zijn afwijkingen op verschillende genen gevonden die leiden tot molybdeen cofactor deficiëntie. Ze worden vorm A, vorm B en vorm C genoemd. Bij vorm A zijn er afwijkingen op gen MOCS1 , bij vorm B op gen MOCS2 en bij vorm C op gen GEPH. De vorm heeft te maken met de plaats in het proces (de metabole route) dat leidt tot de vorming van de molybdeen cofactor. Het effect is echter hetzelfde: er is een gebrek aan molybdeen, waardoor de enzymen niet kunnen werken. Toch is er een belangrijk verschil tussen deze verschillende vormen A (MOCS1) en de overige twee. Daarover later meer. 

Er zijn meer dan 100 patiënten bekend met of molybdeen cofactor deficiëntie, ongeveer 2/3 van de patiënten heeft vorm A en 1/3 heeft vorm B. Van het type C patiënten zijn pas enkele gevallen beschreven. Van sulfiet oxidase deficiëntie zijn ook enkele tientallen patiënten beschreven.
 

Symptomen

Het meest kenmerkende ziekteverschijnsel bij patiëntjes met molybdeen cofactor deficiëntie, zijn ernstige stuiptrekkingen. Deze zogenoemde ‘convulsies’ zijn vaak slecht onder controle te krijgen met therapie of medicijnen. Meestal treden de stuiptrekkingen al vrij snel na de geboorte voor het eerst op, in de eerste dagen na de geboorte. De convulsies gaan vaak samen met ernstige voedingsproblemen: het kind wil of kan niet eten waardoor het nog extra verzwakt. Slechts 10 % van de patiënten ontwikkelt symptomen op iets latere leeftijd.

Het ziektebeeld bij molybdeen cofactor deficiëntie is progressief. Dat wil zeggen dat de ziekteverschijnselen verergeren naarmate het patiëntje ouder wordt. In de loop van de eerste levensweken ontstaat bij de patiëntjes vaak hypertonie (‘spasticiteit’), een te hoge spierspanning. De patiëntjes kunnen dan heel stijf zijn. Bij een aantal patiënten ontstaan ook na enige tijd problemen met de ooglenzen. Deze kunnen loslaten (lensluxatie).
De ziekte heeft een duidelijke invloed op de hersenen. Vrijwel alle patiënten hebben een te kleine schedelomtrek (microcefalie)  en op MRI-scans van de schedel zijn vaak tekenen van hersenafbraak te zien. Alle patiënten hebben dan ook een achterstand in hun verstandelijke (en lichamelijke) ontwikkeling als ze al de eerste levensweken overleven.
Daarnaast krijgen veel patiënten nierstenen van xanthinekristallen.

Er is tussen patiëntjes verschil in de ernst van de symptomen en de leeftijd waarop ze voor het eerst optreden. Toch zijn de symptomen vaak dusdanig ernstig dat de meeste patiënten voor de leeftijd van tien jaar komen te overlijden. De patiënten met het type C overleden in de eerste levensweken, maar dit is ook beschreven bij type A en B.

Tot slot hebben patiëntjes vergelijkbare uiterlijke kenmerken, zoals een lang gezicht met volle wangen, ogen die ver van elkaar af staan, dikke lippen en een smalle neus.
 

Diagnose

Urinezuur in het bloed is verlaagd en hypoxanthine en xanthine zijn verhoogd aanwezig in de urine. Ook vindt er een overmatige uitscheiding van sulfiet (aantoonbaar met een teststrookje) en zwavelbevattende Aminozuren, zoals sulfocysteïne en taurine plaats. Patiënten met vorm B van de ziekte hebben in hun urine een verhoogde concentratie van de stof cyclisch pyranopterine monofosfaat (cPMP), patienten met vorm A hebben daarvan juist een verlaagde concentratie. Dit cPMP, een van de tussenstadia van de aanmaak van molybdeen cofactor, is het belangrijke verschil tussen vorm A en B.  Met DNA-onderzoek kan de diagnose bevestigd worden.

Prenatale diagnostiek
Als er eerder in een gezin een kindje met molybdeen cofactor deficiëntie geboren is, is het mogelijk om bij een volgende zwangerschap vóór de geboorte te testen of het ongeboren kindje gezond is. Daarvoor kan zowel een vlokkentest als een vruchtwaterpunctie worden gedaan. Daarin wordt DNA van cellen van de foetus onderzocht op de bekende genafwijkingen.
 

Behandeling

Molybdeen cofactor deficiëntie is in veel gevallen (type B en C) niet te behandelen. Er zijn nu een paar  rapporten van succesvolle (nochtans experimentele) behandeling van patiënten met vorm A van de ziekte door toediening van synthetisch cPMP. Het succes van de behandeling lijkt sterk af te hangen van het moment van start, hoe eerder hoe beter, waarbij de idee is dat het starten van deze experimentele behandeling na de eerste levensweek als minder of zelfs niet zinvol moet worden beschouwd. Sommige patiënten kunnen naast deze behandeling met cPMP baat hebben bij een laag methionine / cysteïne dieet (methionine en cysteïne zijn aminozuren die voorkomen in eieren, zuivelproducten, vis, vlees). Daarnaast kan het medicijn Cysteamine helpen om het overschot aan sulfiet weg te vangen. Thiamine (vitamine B1) wordt gegeven om tekorten te voorkomen. Er zijn aardige resultaten geboekt in de behandeling van epilepsie met het medicijn vigabatrine.
Verder is de behandeling er op gericht om het leven van de patiënt zo aangenaam mogelijk te maken. Voor de meeste patiënten is de levensverwachting slechts enkele jaren. Een enkele patiënt wordt ouder en kan de leeftijd van tien jaar bereiken.
 

Erfelijkheid

Erfelijkheid

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. Meestal wordt dan gedacht aan ziekten of eigenschappen die al generaties ‘in de familie’ zitten, maar dat hoeft niet altijd zo te zijn. We proberen het zo duidelijk mogelijk uit te leggen.
Het menselijk lichaam bestaat uit allemaal cellen. In de kern van iedere cel zitten chromosomen. Chromosomen zijn strengen erfelijk materiaal. Ze bestaan uit een stof die we DNA noemen. In dit DNA zit een soort ‘code’ waarin al onze erfelijke eigenschappen zijn vastgelegd. Het DNA is er in tweevoud: de ene helft van het DNA komt van de vader en de andere helft van de moeder.
Normaal gesproken zijn er per cel 22 gelijke chromosoomparen (autosomen). Het 23e paar is geslachtsbepalend en dus verschillend bij mannen en vrouwen: een vrouw heeft twee X-chromosomen en een man heeft een X- en een Y-chromosoom. Een man erft het Y-chromosoom altijd van zijn vader en het X-chromosoom van zijn moeder. Een vrouw krijgt van haar vader én van haar moeder een X-chromosoom.
Op de chromosomen zitten de genen. Een gen is een stukje DNA. Elk gen beschrijft de code van één erfelijke eigenschap. Bijvoorbeeld hoe je eruitziet en hoe je lichaam werkt. Van elk gen zijn er twee kopieën: één afkomstig van de moeder, één afkomstig van de vader. Als er een verandering in een gen optreedt, heet dat een mutatie.

Autosomaal recessief

Deze stofwisselingsziekte erft ‘autosomaal recessief’ over. Autosomaal betekent dat het afwijkende gen (het gen met de mutatie) niet op de geslachtschromosomen X en Y ligt maar op één van de 22 gewone chromosomen. Zowel jongens als meisjes kunnen de aandoening dan krijgen. Ook is de kopie van het gen op het ene chromosoom zwakker dan de functionerende kopie van het gen op het andere chromosoom. Dit wordt bedoeld met de term recessief. Dit betekent meestal dat dragers van één afwijkend gen daarvan geen klachten hebben, omdat het functionerende gen op het andere chromosoom wel werkt en de taak van de afwijkende kopie compenseert.
Om ziekteverschijnselen te hebben zijn er dus twee afwijkende genen nodig. Iemand met een autosomaal recessief overervende stofwisselingsziekte heeft van allebei de ouders precies het afwijkende deel van het gen geërfd. Bij deze persoon zorgt deze combinatie voor een genetische code die niet werkt. Hierdoor kan één enzym of eiwit niet of niet voldoende worden gemaakt. Dat zorgt voor de ziekteverschijnselen.

Dragerschap en overerving

In de meeste gevallen hebben beide ouders nergens last van. Zij zijn dan gezonde dragers. Het functionerende gen op het andere chromosoom zorgt ervoor dat het benodigde enzym of eiwit bij hen voldoende wordt aangemaakt. Elk mens heeft ongeveer 25.000 genen. En elk mens draagt meerdere recessief afwijkende genen met zich mee en merkt daar meestal helemaal niets van. De variatie in onze genen, inclusief de recessieve afwijkingen, maken ons tot unieke individuen. Maar zorgen er dus ook voor dat er ineens een kind kan worden geboren met een erfelijke aandoening. Zonder dat die aandoening in de familie voorkomt. Zonder dat ouders wisten dat zij drager waren.
Als we weten dat beide ouders drager zijn van hetzelfde afwijkende gen, weten we dat ze bij elke zwangerschap een kans van 1 op 4 (25%) hebben op een kind met de ziekte. Ook hebben ze een kans van 3 op 4 (75%) op een kind dat niet ziek is. Van de gezonde kinderen zal 2/3, net als de ouders, gezonde drager zijn. Deze kinderen kunnen de ziekte alleen doorgeven als hun partner ook dezelfde afwijking heeft op zijn of haar DNA.

Overige informatie

Omim nummer

Synoniemen:

Molybdeen co-factor deficiëntie
Molybdenum cofactor deficiency
Cyclic pyranopterin monophosphate synthase deficiency Gecombineerde deficiëntie van sulfiet oxidase, xanthine dehydrogenase en aldehyde oxidase dehydrogenase

Meest gebruikte naam

Molybdeen co-factor deficiëntie

Informatie voor kinderen:

stripalgemeen

Stripboek

Zijn er leden met deze ziekte?

Er is één lid met ‘Molybdeen co-factor deficiëntie’ bij ons aangemeld.

Datum laatst bewerkt:

11 July 2021

Autorisatie door:

dr. M. Duran

Disclaimer

Aan de ziekte-informatie kunnen geen rechten worden ontleend. De informatie is mogelijk niet op alle punten actueel, omdat de ontwikkelingen en inzichten snel kunnen gaan. VKS tracht de ziekte-informatie zo goed mogelijk actueel te houden.
Ervaringsverhalen zijn persoonlijke verhalen. De beschrijving van de ziekte en symptomen gelden voor deze persoon. Zoals voor veel erfelijke ziekten geldt, is er een behoorlijke variatie in ernst onder de patiënten. U kunt uit dit verhaal dan ook geen algemene conclusies trekken. Het verhaal geeft slechts een beeld hoe het leven met deze stofwisselingsziekte in de praktijk eruit kan zien.

Heeft u hulp nodig bij het inloggen?

Vond u deze informatie nuttig? Help ons dan om dit in stand te houden.

Reacties zijn gesloten.