GSD-6 (Fosforylase-lever)

Inleiding

Lever fosforylase deficiëntie (GSD-6) is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte. Met 'stofwisseling' wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en organen en voor het vrijmaken van energie. De stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt zich op in de cel, terwijl het mogelijk belangrijke product te weinig of soms helemaal niet meer gevormd wordt. Deze situatie kan tot min of meer ernstige klachten leiden. Dit noemen we een stofwisselingsziekte.

Glycogeenstapelingsziekten
Lever fosforylase deficiëntie is een zogenoemde glycogeenstapelingsziekte. Dit is een groep van ziekten waarbij de afbraak of opbouw van glycogeen verstoord is. De Engelse naam van deze ziekten is Glycogen Storage Diseases, afgekort GSD, waarvan een tiental types zijn. Lever fosforylase deficiëntie is type 6 en wordt dus meestal aangeduid met GSD-6.
De eerste arts die een GSD patiënt beschreef, was de Nederlandse kinderarts van Creveld. In 1928 gaf hij een lezing 'Over een bijzondere stoornis in de koolhydraatstofwisseling in den kinderleeftijd'. Later bleek dat het bij zijn patiënt om GSD-3 ging.
In de jaren '50 en '60 van de vorige eeuw bleek dat een groot aantal patiënten met een glycogeenstapelingsziekte niet kon worden ingedeeld bij één van de ziekten die tot dan toe beschreven waren. De arts Hers beschreef de eerste patiënten met een defect in het enzym fosforylase in de lever. Patiënten met een defect in een ander enzym in de lever – fosforylase b kinase – werden ook onder GSD-6 ingedeeld. Maar sommige artsen deelden het defect van een vergelijkbaar enzym in als GSD-9, omdat de overerving anders verloopt. De symptomen zijn echter gelijk.

Achtergrond
Koolhydraten (suikers) zijn belangrijk voor de mens als brandstof (energiebron) of als hulpstof bij de opbouw van weefsels. Met name de hersenen zijn sterk afhankelijk van de hoeveelheid suiker in het bloed, daarom is het belangrijk dat de suikerspiegel in het bloed niet te laag wordt. Het lichaam zorgt op een aantal manieren dat de suikervoorraad op peil blijft: Koolhydraten worden via de darmen uit de voeding gehaald. Voor een deel komen ze rechtstreeks als glucose in het bloed, voor een deel worden ze opgeslagen in de vorm van glycogeen. Dat is een polysaccharide (zie kader) die door het lichaam wordt gemaakt en vervolgens wordt opgeslagen. Zo ontstaat een energievoorraad die kan worden benut als het suikerpeil in het bloed daalt. De grootste opslag van glycogeen vindt plaats in de lever. Daarnaast wordt het opgeslagen in de spieren.
Als een tijdje na de maaltijd een grote inspanning geleverd moet worden waarbij veel energie nodig is (bijvoorbeeld sporten), dan kan het glycogeen worden afgebroken tot glucose om het suikergehalte in het bloed op peil te houden. Als dat niet voldoende is, kan het lichaam "nieuwe" glucose maken uit niet-koolhydraten, zoals vetten en eiwitten. Dat proces heet 'gluconeogenese'.

Bij de verschillende omzettingen van de koolhydraten gebruikt het lichaam een groot aantal enzymen. Bij het ontbreken van een bepaald enzym kunnen er klachten optreden ten gevolge van de ophoping van glycogeen of juist een tekort van een ander koolhydraat.

Koolhydraten komen in verschillende vormen in de voeding voor. Alleen de eenvoudigste vorm (glucose) kan direct in het bloed worden opgenomen. Andere soorten koolhydraten worden omgezet in glucose of glycogeen.

Monosacchariden
Dit zijn enkelvoudige suikers ("mono" betekent één). Het belangrijkste monosaccharide voor de mens is glucose ("glycos" is het Griekse woord voor suiker). Glucose wordt rechtstreeks gebruikt als energiebron voor een heleboel organen en de spieren. Fructose, is een iets anders gevormde monosaccharide, die voorkomt in fruit (vruchtensuiker). Galactose is een monosaccharide, dat gebonden aan glucose, wordt aangetroffen in melk als lactose (melksuiker). Lactose noemt men een disaccharide (zie hieronder).

Disacchariden
Dit zijn suikers opgebouwd uit twee monosacchariden. ("di" staat voor twee) Naast lactose zijn maltose en sucrose voorbeelden van disacchariden. Maltose (moutsuiker) bestaat uit twee glucosemoleculen. Sucrose (rietsuiker) bestaat uit een fructosemolecuul en een glucosemolecuul.

Polysacchariden
In brood, pasta en aardappelen zit zetmeel; dit is gemaakt van een groot aantal glucosemoleculen aan elkaar. Zetmeel is een polysaccharide ("polys" betekent veel); een meervoudig suiker. Hiervan kan het lichaam zelf verschillende nieuwe suikers maken.

Glycogeen
Een overschot aan koolhydraten slaat het lichaam op als glycogeen, een polysaccharide. Glycogeen is een lange keten van glucosemoleculen, met een heleboel vertakkingen.

Het defecte enzym bij GSD-6
GSD-6 is een verzameling van ziekten die veroorzaakt kunnen worden door verschillende enzymdefecten. De belangrijkste twee zijn lever fosforylase en X gebonden fosforylase kinase.
Sommige artsen rekenen ook autosomaal recessieve fosforylase b kinase deficiëntie tot GSD-6, maar wij beschrijven dit enzymdefect bij GSD-9.

Zeldzaamheid
GSD-6 en GSD-9 zijn zeldzaam. Gezamenlijk komen ze voor bij ongeveer 1 op de 300.000 nieuwgeboren kinderen.

Andere glycogeenstapelingsziekten
Naast GSD-6 zijn er nog tien andere glycogeenstapelingsziekten. Net als bij GSD-6 is er vaak de naam van een arts aan verbonden die de ziekte als eerste heeft ontdekt, of een belangrijke mijlpaal in de kennis over de ziekte heeft bereikt. Hieronder worden alle glycogeenstapelingsziekten opgesomd, met de naam van de arts waarnaar ze zijn genoemd.
Ze kunnen worden onderverdeeld in ziekten waarbij voornamelijk de spieren zijn aangedaan en ziekten waarbij zowel de lever als de spieren zijn aangedaan.
Glycogeenstapelingsziekten waarbij voornamelijk de spieren zijn aangedaan:
GSD-2 (Pompe)
GSD-5 (McArdle)
GSD-7 (Tarui)
Glycogeenstapelingsziekten waarbij zowel de spieren als de lever zijn aangedaan:
GSD-1 (von Gierke)
GSD-3 (Cori-Forbes)
GSD-4 (Andersen)
GSD-6 (Hers)
GSD-9
GSD-0
GSD-11 (Fanconi-Bickel)

Symptomen

De symptomen van GSD-6 en GSD-9 zijn nagenoeg hetzelfde . De meeste patiënten hebben een defect in het enzym fosforylase kinase. Zij komen vaak tussen hun eerste en vijfde levensjaar bij een kinderarts terecht met een uitgesproken dikke buik. Dat komt doordat hun lever sterk vergroot is. Ook hebben ze vaak een groeiachterstand en soms een lichte achterstand in hun motorische ontwikkeling. De patienten gaan vaak later zitten, staan en lopen dan normale kinderen. Soms komen ouders bij de huisarts met deze klachten, maar soms ook zijn de verschijnselen zo mild dat ze pas worden ontdekt tijdens een routine-onderzoek op het consultatiebureau.
Jonge zuigelingen en kleuters vertonen soms een laag bloedsuikergehalte als ze langere tijd niets eten. In het bloed wordt een verhoogd vetgehalte (voornamelijk cholesterol) gevonden.
De leveromvang neemt geleidelijk af als het kind ouder wordt en de vergroting verdwijnt meestal rondom de pubertijd. Ook de zwakte van de spieren verbetert en de meeste patiënten behalen een normale volwassen lengte.

Diagnose

Voor de diagnose kan meestal de enzymactiviteit worden gemeten in de rode bloedcellen (erythrocyten).

Behandeling

Afhankelijk van de symptomen worden patiënten behandeld met een koolhydraatrijk dieet en regelmatige voedingen, om te lage bloeksuikers te voorkomen. Ondanks die behandeling hebben de meeste patiënten als kind een groeiachterstand. Die halen ze echter uiteindelijk meestal in: waar gezonde kinderen vaak stoppen met groeien rond hun achttiende jaar, groeien deze patiënten vaak door tot na hun twintigste levensjaar, waardoor ze uiteindelijk toch een normale lengte hebben.
De prognose is over het algemeen gunstig en de meeste volwassen patiënten hebben geen behandeling meer nodig.

Erfelijkheid

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. Dat betekent dat je met de ziekte geboren wordt en er niet van kan genezen. Het betekent meestal dat de ouders van te voren niet hadden kunnen weten dat hun kind ziek zou worden. Bij X-gebonden recessieve overerving bevindt de afwijking zich op het X-chromosoom van de moeder. In de meeste gevallen heeft zij nergens last van. Zij is dan een “gezonde drager” van een afwijkend gen en ze heeft daarnaast het normale gen (zie onder). Het normale gen zorgt ervoor dat het benodigde enzym bij haar voldoende aangemaakt wordt. Een kind (jongen) met de ziekte heeft het afwijkende gen op zijn X-chromosoom. Er is voor die ziekte geen gen op zijn Y-chromosoom dat compenseert. Daardoor wordt het enzym niet of onvoldoende aangemaakt.

X-gebonden recessief
In elke cel van het lichaam is het erfelijke materiaal in tweevoud aanwezig en is verdeeld in  chromosoomparen. Er zijn per cel 22 gelijke paren (autosomen), terwijl het 23e paar geslacht-bepalend is en verschilt tussen een vrouw, die twee X chromosomen heeft en een man die een X en een Y chromosoom heeft.

Deze stofwisselingsziekte erft ‘geslachtsgebonden (X-gebonden) recessief’ over.  Geslachtsgebonden betekent dat het afwijkende gen op een geslachtschromosoom ligt, vrijwel altijd op het X-chromosoom. Deze ziekten komen vrijwel alleen bij jongens en mannen voor, omdat zij maar één X-chromosoom hebben. Als hun moeder op één van haar X-chromosomen een afwijkend gen heeft, is zij meestal zelf niet ziek, want op haar andere X-chromosoom heeft ze nog het normale gen. Het normale gen zorgt ervoor dat het benodigde enzym bij haar voldoende aangemaakt wordt. Haar zonen hebben 50% kans om de ziekte te erven. Haar dochters zijn gezond, maar hebben 50% kans dat ze draagster zijn van het afwijkende gen. Zij kunnen de ziekte ook weer aan hun zonen doorgeven. Ook hier is het vaak onbekend dat vrouwen draagster zijn, totdat er een zoon met een stofwisselingsziekte wordt geboren. De zieke man geeft alleen het afwijkende gen door aan zijn dochters, die alle draagster zullen zijn. De kans dat de zieke man de ziekte aan zijn kinderen doorgeeft is heel erg klein, omdat zijn partner dan drager moet zijn van dezelfde genafwijking. Wanneer de partner geen familie is, is de kans dat zij dezelfde genafwijking heeft, zeer klein.

Over het algemeen worden patiënten met GSD-6 normaal volwassen en kunnen ze zelf kinderen krijgen. Wanneer een man met GSD-6 kinderen krijgt, hangt het van zijn vrouw af of de kinderen ook ziek zullen zijn. Wanneer de vrouw geen draagster is, zullen alle kinderen gezond zijn. Wel zijn alle dochters draagster van het afwijkende gen.
Als de vrouw wel draagster is, is er voor alle kinderen een kans van 50% om de ziekte te krijgen. Wanneer de partner geen familie is, is de kans dat zij dezelfde genafwijking heeft, echter zeer klein.

Overige informatie

Omim nummer

Synoniemen:

Meest gebruikte naam

Kenniskaarten:

Informatie voor kinderen:

stripalgemeen

Stripboek

Zijn er leden met deze ziekte?

Datum laatst bewerkt:

Autorisatie door: