GSD-2 (α-1,4-glucosidase) / Pompe

GSD-2 (α-1,4-glucosidase) / Pompe 

Inleiding

De ziekte van Pompe (GSD-2) is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte. Met 'stofwisseling' wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en organen en voor het vrijmaken van energie. De stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt zich op in de cel, terwijl het mogelijk belangrijke product te weinig of soms helemaal niet meer gevormd wordt. Deze situatie kan tot min of meer ernstige klachten leiden. Dit noemen we een stofwisselingsziekte.

Glycogeenstapelingsziekten
GSD-2 is een zogenoemde glycogeenstapelingsziekte. Dit is een groep van ziekten waarbij de afbraak of opbouw van glycogeen verstoord is. De Engelse naam van deze ziekten is Glycogen Storage Diseases, afgekort GSD, waarvan er een tiental types zijn. De ziekte van Pompe is type 2 en wordt dus ook wel aangeduid met GSD-2.
De eerste arts die een GSD patiënt beschreef, was de Nederlandse kinderarts van Creveld. In 1928 gaf hij een lezing 'Over een bijzondere stoornis in de koolhydraatstofwisseling in den kinderleeftijd'. Later bleek dat het bij zijn patiënt om GSD-3 ging.
Vier jaar later, in 1928, beschreef de Nederlandse arts Pompe een patiëntje dat op de leeftijd van 7 maanden plotseling was overleden. Bij onderzoek bleek dat het kind een ontzettend groot hart had, waarin grote hoeveelheden glycogeen zaten. Ook in andere weefsels (spieren en organen) vond Pompe abnormale hoeveelheden glycogeen. In 1963 leidden verschillende onderzoeken ertoe dat het onderliggende enzymdefect werd ontdekt.

Achtergrond
Koolhydraten (suikers) zijn belangrijk voor de mens als brandstof (energiebron) of als hulpstof bij de opbouw van weefsels. Met name de hersenen zijn sterk afhankelijk van de hoeveelheid suiker in het bloed, daarom is het belangrijk dat de suikerspiegel in het bloed niet te laag wordt. Het lichaam zorgt op een aantal manieren dat de suikervoorraad op peil blijft: Koolhydraten worden via de darmen uit de voeding gehaald. Voor een deel komen ze rechtstreeks als glucose in het bloed, voor een deel worden ze opgeslagen in de vorm van glycogeen. Dat is een polysaccharide (zie kader) die door het lichaam wordt gemaakt en vervolgens wordt opgeslagen. Zo ontstaat een energievoorraad die kan worden benut als het suikerpeil in het bloed daalt. De grootste opslag van glycogeen vindt plaats in de lever. Daarnaast wordt het opgeslagen in de spieren.
Als een tijdje na de maaltijd een grote inspanning geleverd moet worden waarbij veel energie nodig is (bijvoorbeeld sporten), dan kan het glycogeen worden afgebroken tot glucose om het suikergehalte in het bloed op peil te houden. Als dat niet voldoende is, kan het lichaam "nieuwe" glucose maken uit niet-koolhydraten, zoals vetten en eiwitten. Dat proces heet 'gluconeogenese'.

Bij de verschillende omzettingen van de koolhydraten gebruikt het lichaam een groot aantal enzymen. Bij het ontbreken van een bepaald enzym kunnen er klachten optreden ten gevolge van de ophoping van glycogeen of juist een tekort van een ander koolhydraat.

Koolhydraten komen in verschillende vormen in de voeding voor. Alleen de eenvoudigste vorm (glucose) kan direct in het bloed worden opgenomen. Andere soorten koolhydraten worden omgezet in glucose of glycogeen.

Monosacchariden
Dit zijn enkelvoudige suikers ("mono" betekent één). Het belangrijkste monosaccharide voor de mens is glucose ("glycos" is het Griekse woord voor suiker). Glucose wordt rechtstreeks gebruikt als energiebron voor een heleboel organen en de spieren. Fructose, is een iets anders gevormde monosaccharide, die voorkomt in fruit (vruchtensuiker). Galactose is een monosaccharide, dat gebonden aan glucose, wordt aangetroffen in melk als lactose (melksuiker). Lactose noemt men een disaccharide (zie hieronder).

Disacchariden
Dit zijn suikers opgebouwd uit twee monosacchariden. ("di" staat voor twee) Naast lactose zijn maltose en sucrose voorbeelden van disacchariden. Maltose (moutsuiker) bestaat uit twee glucosemoleculen. Sucrose (rietsuiker) bestaat uit een fructosemolecuul en een glucosemolecuul.

Polysacchariden
In brood, pasta en aardappelen zit zetmeel; dit is gemaakt van een groot aantal glucosemoleculen aan elkaar. Zetmeel is een polysaccharide ("polys" betekent veel); een meervoudig suiker. Hiervan kan het lichaam zelf verschillende nieuwe suikers maken.

Glycogeen
Een overschot aan koolhydraten slaat het lichaam op als glycogeen, een polysaccharide. Glycogeen is een lange keten van glucosemoleculen, met een heleboel vertakkingen.

Lysosomale stapelingsziekten
De ziekte van Pompe is de enige glycogeenstapelingsziekte waarbij het defecte enzym in de lysosomen zit. Lysosomen zijn onderdelen in de cellen van een mens. De gemiddeld 300 lysosomen in een cel zijn zeer verschillend. Hun vorm is afhankelijk van welke moleculen ze precies moeten afbreken. Sommige lysosomen zijn een soort recyclefabriekjes, waar oude, kapotte celonderdelen worden afgebroken. Andere lysosomen halen stoffen van buiten de cel naar binnen om ze om te zetten in bruikbare onderdelen. In de lysosomen worden grote moleculen in kleinere stukken geknipt. Binnen een lysosoom zijn zo'n dertig enzymen actief, die elk een specifieke stap in het verknippen van een stof uitvoeren. Als er een enzym ontbreekt of zijn werk niet goed doet, kan één stap in de verwerking niet worden uitgevoerd. De stof die verwerkt had moeten worden, hoopt zich dan op in het lysosoom. Vandaar de naam lysosomale stapelingsziekten: een ongewenste stof stapelt zich op in het lysosoom. Bij de ziekte van Pompe is de stof die zich ophoopt in de lysosomen glycogeen. Dit heeft gevolgen voor de cel en uiteindelijk ook voor de organen en het lichaam.

Het defecte enzym bij GSD-2
Het enzym dat geheel of gedeeltelijk ontbreekt bij patiënten met GSD-2 is het lysosomale enzym α-1,4-glucosidase.

Zeldzaamheid
GSD-2 is een zeldzame ziekte Het voorkomen van alle varianten van de ziekte samen wordt geschat op ongeveer 1 op de 50.000 mensen. De infantiele vorm komt het vaakst voor, namelijk bij zo'n 1 op de 76.000 nieuwgeboren kinderen. In Nederland worden dus per jaar twee à drie kinderen met de infantiele vorm van de ziekte geboren. De varianten van de ziekte van Pompe die later optreden (juveniele en adulte vorm), komen naar schatting voor bij 1 op de 143.000 mensen. Dit kan echter een te lage schatting zijn, omdat de milde vormen van de ziekte gemakkelijk gemist kunnen worden.

Andere glycogeenstapelingsziekten
Naast GSD-2 zijn er nog tien andere glycogeenstapelingsziekten. Net als bij bij Pompe is er vaak de naam van een arts aan verbonden die de ziekte als eerste heeft ontdekt, of een belangrijke mijlpaal in de kennis over de ziekte heeft bereikt. Hieronder worden alle glycogeenstapelingsziekten opgesomd, met de naam van de arts waarnaar ze zijn genoemd.
Ze kunnen worden onderverdeeld in ziekten waarbij voornamelijk de spieren zijn aangedaan en ziekten waarbij zowel de lever als de spieren zijn aangedaan.
Glycogeenstapelingsziekten waarbij voornamelijk de spieren zijn aangedaan:
GSD-2 (Pompe)
GSD-5 (McArdle)
GSD-7 (Tarui)
Glycogeenstapelingsziekten waarbij zowel de spieren als de lever zijn aangedaan:
GSD-1 (von Gierke)
GSD-3 (Cori-Forbes)
GSD-4 (Andersen)
GSD-6 (Hers)
GSD-9
GSD-0
GSD-11 (Fanconi-Bickel)

Symptomen

GSD-2 heeft verschillende verschijningsvormen. De ernstigste vorm is de infantiele variant, waarbij de verschijnselen van de ziekte vrijwel meteen na de geboorte optreden en leiden tot een vroege dood. Aan het andere eind van het klinische spectrum is er een adulte (volwassen) variant waarbij de verschijnselen mild zijn en pas na het twintigste levenjaar optreden. Daartussen in zit een variant die wordt aangeduid als laat-infantiele, juveniele of spiervariant van GSD-2. De varianten worden hieronder afzonderlijk besproken.

Infantiele GSD-2
De infantiele variant van GSD-2 is de klassieke vorm, die beschreven is door de Nederlandse arts Pompe. Kinderen met deze vorm van de ziekte vertonen de eerste verschijnselen van de ziekte in de eerste maanden na hun geboorte. Vaak worden ze als zuigeling snel moe tijdens het drinken en hebben ze een oppervlakkige ademhaling. Ook zijn de kinderen vaak heel slap. Ze hebben een slechte motoriek en hun spierkracht is verminderd. Dit wordt ook wel de 'floppy baby' verschijning genoemd. Vaak hebben de kinderen ook een opvallend grote tong, wat moeilijkheden met slikken en zuigen kan geven. Een belangrijke aanwijzing voor artsen is dat de kinderen een sterk vergroot hart hebben.
De spierzwakte en de vergroting van het hart is progressief, d.w.z. dat het hart steeds groter wordt en de spieren steeds slapper. De verstandelijke ontwikkeling is over het algemeen normaal, maar de ziekte is dusdanig ernstig en progressief dat de kinderen zonder behandeling vaak voor hun eerste levensjaar komen te overlijden, meestal door hartfalen.

Er is nog een tweede vorm van GSD-2 waarbij de verschijnselen al op jonge leeftijd naar voren komen. Bij deze kinderen zijn er vooral symptomen in de spieren. Zij hebben geen vergroot hart en ook meestal geen vergrote lever. Een abnormaal grote tong kan wel voorkomen. Kinderen met deze vorm van de ziekte van Pompe overlijden zonder behandeling soms ook voor hun eerste levensjaar, maar er zijn ook verschillende kinderen die ouder dan twee jaar worden.
Deze vorm is zeldzamer dan de klassieke ziekte van Pompe, maar het is mogelijk dat de diagnose vaker wordt gemist, of dat kinderen een verkeerde diagnose krijgen.

Juveniele GSD-2
Er is overlap tussen de spiervariant van infantiele GSD-2 en juveniele GSD-2 en artsen hanteren soms andere normen. Sommigen kijken alleen naar de leeftijd waarop de eerste symptomen van de ziekte duidelijk worden (6 tot 12 maanden na de geboorte), terwijl andere alle patiënten met enkel spierproblemen ook tot deze groep rekenen. De indeling is dus enigszins willekeurig en er zijn tussen patiënten met deze variant van GSD-2 grote verschillen in de leeftijd waarop de symptomen beginnen, welke organen aangedaan zijn en hoe snel de ziekte zich ontwikkelt. Over het algemeen geldt dat als de ziekte later begint, het hart meestal niet is aangedaan en de ziekte langzamer voortschrijdt.
Het belangrijkste symptoom is dat de spieren steeds slapper en zwakker worden. Dat geldt ook voor de ademhalingsspieren. Daarbij kan een vergroting van het hart, de lever en de tong optreden, maar dat hoeft niet.
Doordat de ademhalingsspieren door de ziekte zijn aangedaan, overlijden patiënten zonder behandeling vaak voor hun twintigste levensjaar aan het falen van de ademhaling.

Adulte GSD-2
De variant van GSD-2 die pas op latere leeftijd optreedt, is de adulte variant. De ziekte wordt gekenmerkt door een langzaam voortschrijdende spierzwakte, maar de symptomen kunnen ook vooral in de ademhalingsspieren tot uiting komen. Vaak krijgen patiënten pas last van de ziekte na hun twintigste levensjaar (sommigen zelfs pas na hun zestigste).
Omdat de symptomen niet heel duidelijk zijn en veel overlap vertonen met andere (spier-)ziekten, wordt lang niet altijd de juiste diagnose gesteld.

Diagnose

Voor de infantiele vorm wordt de diagnose meestal gesteld aan de hand van de duidelijke hartafwijkingen. Op een röntgenfoto is duidelijk te zien dat het hart vergroot is. Ook een hartfilmpje vertoont vaak afwijkingen. Voor een definitieve diagnose is het nodig om de enzymactiviteit van het enzym α-1,4-glucosidase te bepalen. Daarvoor wordt in het laboratorium een stukje spierweefsel onderzocht. Ook voor de juveniele en adulte vorm van de ziekte is dit de methode om de diagnose definitief te stellen. Over het algemeen wordt ook DNA onderzoek gedaan om te bepalen welke mutatie de patiënt heeft.

De ziekte van Pompe is één van de eerste ziekten waarbij prenatale diagnose mogelijk was. Dat wordt alleen gedaan als de ziekte bekend is in het gezin, doordat een eerder kind de ziekte ook had. De prenatale diagnose kan op verschillende manieren worden uitgevoerd, zowel door enzymonderzoek van het vruchtwater, als door DNA onderzoek.

Sinds kort is er een behandeling met enzymvervangingstherapie beschikbaar voor de ziekte van Pompe. Het tijdig stellen van een diagnose bij de vroege typen van dit ziektebeeld kan ervoor zorgen dat ook tijdig met de behandeling begonnen kan worden. Zeker bij de infantiele en juveniele vormen van dit ziektebeeld kan tijdige diagnose en behandeling veel van de hierboven beschreven symptomen en beperkingen voorkomen. Voor de allerkleinsten is een tijdige diagnose zelfs van levensbelang.

Behandeling

Tot voor kort was er voor GSD-2 geen effectieve behandeling voorhanden. Patiënten met de infantiele vorm overleden meestal in het eerste levensjaar ten gevolge van hartfalen (een verslechtering van functie van het hart). Patiënten met de juveniele vorm, met alleen spierzwakte, overleden voor de volwassen leeftijd door een verminderd functioneren van de ademhalingsspieren en het daardoor veroorzaakte zuurstofgebrek. Alleen patiënten met de adulte vorm van de ziekte konden hoge leeftijden bereiken.
In 1999 begonnen de eerste proeven waarbij patiënten het ontbrekende enzym toegediend kregen met een infuus. De therapie was veelbelovend, maar de producent van het medicijn ging failliet. Een nieuwe producent heeft de productie van het enzym overgenomen. Daarom waren er opnieuw klinische trials nodig, waarbij de werkzaamheid en veiligheid van het middel werden onderzocht. Inmiddels is het medicijn op de markt onder de naam Myozyme.

Het expertise- en behandelcentrum voor deze ziekte is het Erasmus Mc in Rotterdam. De patiënten die met dit middel behandeld worden, krijgen dit een keer in de twee weken (thuis of in het ziekenhuis) via een infuus toegediend.

Erfelijkheid

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. Mensen vinden erfelijkheid ingewikkeld. We proberen het zo duidelijk mogelijk uit te leggen.

Het menselijke lichaam bestaat uit allemaal cellen. In de kern van elke cel is erfelijk materiaal aanwezig. Dit noemen we DNA. Het DNA bevat alle erfelijke eigenschappen. Dat DNA is er in tweevoud: de helft van het DNA komt van de vader en de andere helft van de moeder. De chromosomen bevatten stijf opgerolde DNA-strengen. Je kunt ze onder een microscoop waarnemen, als de cel zich deelt. Er zijn normaal gesproken per cel 22 gelijke paren chromosomen (autosomen), terwijl het 23e paar geslacht-bepalend is en bij een vrouw twee X chromosomen en bij een man een X en een Y chromosoom heeft. Een man erft het Y chromosoom altijd van zijn vader een vrouw krijgt van haar moeder een X chromosoom en van haar vader het andere X chromosoom. De chromosomen bevatten de genen die met een hele lange streng letters een recept of code vormen voor één erfelijke eigenschap. Ook de genen bestaan dus voor de helft uit materiaal afkomstig van vader en voor de andere helft uit materiaal afkomstig van moeder.

Autosomaal recessief
Deze stofwisselingsziekte erft ‘autosomaal recessief’ over. Autosomaal betekent dat het afwijkende gen op één van de 22 gewone chromosomen ligt , niet op de geslachtschromosomen X en Y. Zowel jongens als meisjes kunnen de aandoening dan krijgen. Ook is het afwijkende deel van het gen ondergeschikt aan het functionele gen afkomstig van het andere chromosoom. Dit wordt bedoeld met de term recessief. Dit betekent meestal dat dragers van één afwijkend gen daarvan geen klachten hebben, omdat het functionerende gen  op het andere chromosoom de taak van het afwijkende gen compenseert.

Er zijn dus twee afwijkende genen nodig om ziekteverschijnselen te hebben. Een persoon met een autosomaal overervende stofwisselingsziekte heeft van allebei de ouders precies het afwijkende deel van het gen geërfd. Bij deze persoon zorgt deze combinatie voor een genetische code die niet werkt. Hierdoor kan één enzym of eiwit niet of niet voldoende worden gemaakt. Dat zorgt voor de ziekteverschijnselen.

Dragerschap en overerving
In de meeste gevallen hebben beide ouders nergens last van. Zij zijn dan gezonde dragers. Het functionerende gen  op het andere chromosoom zorgt ervoor dat het benodigde enzym of eiwit bij hen voldoende aangemaakt wordt. Elk mens heeft ongeveer 25.000 genen. Elk mens draagt tenminste zeven recessieve afwijkende genen met zich mee. Deze afwijkende genen, maken ons deels tot unieke individuen. Maar zorgen er dus ook voor dat er ineens een kind geboren kan worden met een erfelijke aandoening. Zonder dat die aandoening in de familie voorkomt. Zonder dat ouders wisten dat zij drager waren.

Wanneer men weet dat beide ouders drager zijn van hetzelfde afwijkende gen, weten we dat ze bij elke zwangerschap een kans van 1 op 4 (25%)  hebben op een kind met de ziekte. Ook hebben ze 75% (3 op 4) kans op een kind dat niet ziek is. Van de gezonde kinderen zal 2/3, net als de ouders, gezonde drager zijn. Deze kinderen kunnen de ziekte alleen doorgeven als hun partner ook dezelfde afwijking heeft op zijn DNA.

Overige informatie

Omim nummer

Synoniemen:

Glycogen Storage Disease type 2
GSD-2
Glycogenose type 2
zure Alpha Glucosidase deficientie
acid maltase deficiency
α-1,4-glucosidase deficiëntie / deficiency
Ziekte van Pompe
Glycogeenstapelingsziekte type 2

Meest gebruikte naam

Pompe, ziekte van (GSD-2)

Kenniskaarten:

Informatie voor kinderen:

stripalgemeen

Stripboek

Zijn er leden met deze ziekte?

Er zijn 7 leden met ‘GSD-2 (α-1,4-glucosidase) / Pompe’ bij ons aangemeld.

Datum laatst bewerkt:

10 September 2014

Autorisatie door:

prof. dr. A. van der Ploeg

Disclaimer

Aan de ziekte-informatie kunnen geen rechten worden ontleend. De informatie is mogelijk niet op alle punten actueel, omdat de ontwikkelingen en inzichten snel kunnen gaan. VKS tracht de ziekte-informatie zo goed mogelijk actueel te houden.
Ervaringsverhalen zijn persoonlijke verhalen. De beschrijving van de ziekte en symptomen gelden voor deze persoon. Zoals voor veel erfelijke ziekten geldt, is er een behoorlijke variatie in ernst onder de patiënten. U kunt uit dit verhaal dan ook geen algemene conclusies trekken. Het verhaal geeft slechts een beeld hoe het leven met deze stofwisselingsziekte in de praktijk eruit kan zien.

Heeft u hulp nodig bij het inloggen?

Vond u deze informatie nuttig? Help ons dan om dit in stand te houden.

Reageren is niet mogelijk