GLUT1-DS (de Vivo syndroom)

GLUT1-DS (de Vivo syndroom) 

Inleiding

Het GLUT1DS werd voor het eerst beschreven in 1991 door dr. de Vivo in de Verenigde Staten. Het probleem bij GLUT1DS is dat glucose (suiker) niet goed naar de hersenen getransporteerd kan worden. GLUT1 is het eiwit dat glucose transporteert over de bloed-hersenbarrière (BHB). De BHB is een natuurlijke barrière, onder andere gevormd door de wand van de bloedvaten in de hersenen, die de hersenen als het ware scheidt van de rest van het lichaam. De BHB beschermt de hersenen; het voorkomt bijv. dat allerlei stoffen zomaar de hersenen ingaan. Glucose is nodig als brandstof voor de hersencellen, en daarom is een defect in het transport zoals bij GLUT1-DS slecht voor de hersenen. Ze komen als het ware voortdurend brandstof tekort.

Het defecte of ontbrekende enzym
Het SLC2A1 gen, gelegen op de korte arm van het eerste chromosoom, codeert voor het eiwit GLUT1 (glucose transporter eiwit type 1). Dit eiwit is onderdeel van de celmembranen, dat zorgt voor het transport van glucose van het bloed naar de cellen. GLUT1 is ook betrokken bij het transport van glucose door de bloed-hersenbarrière. Glucose is de brandstof voor cellen. Mutaties in het SLC2A1 gen verminderen de activiteit van GLUT1, waardoor er minder glucose in de hersenen komt. Dat veroorzaakt de klachten en symptomen die horen bij het GLUT1 deficiëntie syndroom.

Vóórkomen
GLUT1DS is een zeldzame aandoening. Rond 2008 waren er wereldwijd zo’n 100 patiënten beschreven in de literatuur. Inmiddels weten we dat de ziekte vaker komt dan voorheen werd gedacht en weten we dat de klachten van patiënt tot patiënt sterk kunnen verschillen. In Noorwegen is een studie gedaan waaruit een schatting van het voorkomen van GLUT1DS van 2,6 per miljoen inwoners naar voren kwam. Waarschijnlijk is deze schatting echter aan de te lage kant, omdat de aandoening makkelijk wordt gemist.

 

Symptomen

Zwangerschap en geboorte verlopen in principe normaal en ook de APGAR scores en het geboortegewicht zijn normaal. Bij het klassieke beloop beginnen epileptische aanvallen in de eerste twee levensjaren. Sommigen patiënten hebben dagelijks aanvallen, anderen eens per dag, per week of per maand. De overeenkomst is dat de epileptische aanvallen vaak slecht reageren op anti-epilepsie medicatie en snel verbeteren nadat er met een ketogeen dieet begonnen wordt. Verder kunnen kinderen kortdurende aanvallen van horizontale, verticale of ronddraaiende oogbewegingen hebben. Daarnaast treden ontwikkelingsachterstand en leerproblemen op. Sommige patiënten hebben een relatief klein hoofd. Daarnaast kunnen ze moeite hebben met de coördinatie  (ataxie) en is de spierspanning in de eerste levensjaren vaak laag (hypotonie). Ook spasticiteit komt voor. 
Inmiddels weten we dat het klinisch beeld bij GLUT1DS breder is dan het hierboven beschreven klassieke beeld en dat de ernst van de klachten kan variëren van mild tot ernstig. Naast patiënten met een complex neurologisch beeld met epilepsie, verstandelijke beperking en bewegingsstoornissen worden ook mildere vormen gezien, zoals patiënten met absence epilepsie of aanvalsgewijze inspanningsgebonden problemen met het bewegen.

Diagnose

De diagnose GLUT1DS wordt gesteld op basis het klinisch onderzoek in combinatie met een ruggenprik. Een ruggenprik is nodig om hersenvocht te kunnen onderzoeken. In het hersenvocht wordt een laag glucosegehalte gevonden, terwijl het bloedsuiker wel normaal is. Onderzoek toonde aan dat in principe alle patiënten kunnen worden opgestoord met een ruggenprik. MRI en CT scans van de hersenen zijn bij GLUT1-DS overigens normaal.

De diagnose kan worden bevestigd door genetisch onderzoek, waarbij bij het grootste deel van de patiënten een mutatie wordt gevonden in het SLC2A1 gen. Er zijn echter ook patiënten met het GLUT1 deficiëntie syndroom zonder mutatie in het SLC2A1 gen. Ook de laatst genoemde groep patiënten heeft baat bij een ketogeen dieet. Dit toont het belang van een ruggenprik in het diagnostisch traject des te meer aan.

Prenataal onderzoek is mogelijk als de genafwijking van het familielid bekend is.

Behandeling

GLUT1-DS is niet te genezen. Om de epileptische aanvallen onder controle te krijgen is de eerste keus van behandeling een ketogeen dieet. Dit is een heel vetrijk en koolhydraatram dieet. Het dieet bevat in verhouding ook  weinig eiwit. Een ketogeen dieet moet voorgeschreven worden door een arts met ervaring met dit dieet, en moet worden begeleid door een ervaren diëtiste. Door een heel vetrijk dieet gaat het lichaam ketonlichamen maken, die normaalgesproken alleen maar worden gemaakt als we langdurig vasten. Ketonlichamen kunnen de hersenen wel goed bereiken bij patiënten met het GLUT1-DS en dienen daarmee als alternatieve brandstof voor de hersenen. Vaak nemen de epileptische aanvallen na start van het dieet drastisch af of verdwijnen zelfs helemaal. Ook bewegingsstoornissen, met name als deze aanvalsgewijs zijn, kunnen aanzienlijk verminderen met een dieet. Het dieet heeft helaas een minder groot effect op de verstandelijke ontwikkeling,  vaak wordt door familie en omgeving echter wel een positief effect op de cognitieve ontwikkeling gezien.

Op dit moment is het ketogeen dieet eerste keus van behandeling, maar vanwege de strikte beperking in koolhydraten is het vaak moeilijk voor patiënten en ouders om dit dieet vol te houden.

Dr. Leen, onderzoeker en neuroloog en prof. Willemsen, kinderneuroloog verbonden aan het Radboudumc te Nijmegen onderzochten daarom in 2012 het effect van het gemodificeerde Atkinsdieet, dat een minder strikt regime kent dan het klassieke ketogeen dieet. Zij onderzochten dit bij adolescenten en volwassen patiënten met GLUT1-DS. Patiënten ondervonden aanzienlijke verbetering in frequentie en ernst van met name aanvalsgewijze bewegingsstoornissen. De studie toonde daarmee aan dat het gemodificeerde Atkinsdieet een goed alternatief is voor het ketogeen dieet voor adolescenten en volwassen met GLUT1-DS.

Van alpha-lipoic acid (thioctic acid) is beschreven dat het helpt bij het glucosetransport, althans in in vitro studies (in cellen). Soms wordt aangeraden om alpha-lipoic acid supplementen te gebruiken, ondanks dat het bewijs in patiënten nog ontbreekt. Tot nu toe zijn de resultaten matig.

Verder is de laatste jaren een goed effect beschreven van oxcarbazepine en acetazolamide op epilepsie en zogenaamde aanvalsgewijze inspanningen gebonden dystonie, dit zijn echter allemaal beschrijvingen van case-reports (beschrijvingen in de literatuur bij slechts één of een paar patiënten). Deze medicijnen zijn nog niet systematisch onderzocht, dus of het voor grotere groepen patiënten met het GLUT1-DS van nut is, is vooralsnog niet bekend.

Van een aantal medicijnen is bekend dat deze het glucose transport over de bloedhersenbarriere kunnen verminderen en worden daarom afgeraden bij patiënten met het GLUT1DS. Dit zijn met name barbituraten (bijv. phenobarbital wordt ook wel voorgeschreven bij kinderen met epilepsie, maar het verergert de toestand van het kind) en methylxanthines (ze verhinderen het transport van glucose). Methylxanthines zitten ook in koffie en andere cafeïnehoudende producten.


Aangezien de aandoening GLUT1-DS pas 20 jaar bekend is en de diagnose met name wordt gesteld bij kinderen, is er nog weinig bekend over de uiteindelijke prognose. Onderzoek toont aan dat bij patiënten met het klassieke, complexe fenotype van GLUT1-DS de symptomen met de leeftijd veranderen, waarbij in het algemeen epilepsie naar de achtergrond verdwijnt, maar aanvalsgewijze bewegingsstoornissen verergeren of ontstaan. De verstandelijke beperking blijft gedurende het leven min of meer stabiel.

Erfelijkheid

Erfelijkheid

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. Meestal wordt dan gedacht aan ziekten of eigenschappen die al generaties ‘in de familie’ zitten, maar dat hoeft niet altijd zo te zijn. We proberen het zo duidelijk mogelijk uit te leggen.
Het menselijk lichaam bestaat uit allemaal cellen. In de kern van iedere cel zitten chromosomen. Chromosomen zijn strengen erfelijk materiaal. Ze bestaan uit een stof die we DNA noemen. In dit DNA zit een soort ‘code’ waarin al onze erfelijke eigenschappen zijn vastgelegd. Het DNA is er in tweevoud: de ene helft van het DNA komt van de vader en de andere helft van de moeder.
Normaal gesproken zijn er per cel 22 gelijke chromosoomparen (autosomen). Het 23e paar is geslachtsbepalend en dus verschillend bij mannen en vrouwen: een vrouw heeft twee X-chromosomen en een man heeft een X- en een Y-chromosoom. Een man erft het Y-chromosoom altijd van zijn vader en het X-chromosoom van zijn moeder. Een vrouw krijgt van haar vader én van haar moeder een X-chromosoom.
Op de chromosomen zitten de genen. Een gen is een stukje DNA. Elk gen beschrijft de code van één erfelijke eigenschap. Bijvoorbeeld hoe je eruitziet en hoe je lichaam werkt. Van elk gen zijn er twee kopieën: één afkomstig van de moeder, één afkomstig van de vader. Als er een verandering in een gen optreedt, heet dat een mutatie.

Autosomaal recessief

Deze stofwisselingsziekte erft ‘autosomaal recessief’ over. Autosomaal betekent dat het afwijkende gen (het gen met de mutatie) niet op de geslachtschromosomen X en Y ligt maar op één van de 22 gewone chromosomen. Zowel jongens als meisjes kunnen de aandoening dan krijgen. Ook is de kopie van het gen op het ene chromosoom zwakker dan de functionerende kopie van het gen op het andere chromosoom. Dit wordt bedoeld met de term recessief. Dit betekent meestal dat dragers van één afwijkend gen daarvan geen klachten hebben, omdat het functionerende gen op het andere chromosoom wel werkt en de taak van de afwijkende kopie compenseert.
Om ziekteverschijnselen te hebben zijn er dus twee afwijkende genen nodig. Iemand met een autosomaal recessief overervende stofwisselingsziekte heeft van allebei de ouders precies het afwijkende deel van het gen geërfd. Bij deze persoon zorgt deze combinatie voor een genetische code die niet werkt. Hierdoor kan één enzym of eiwit niet of niet voldoende worden gemaakt. Dat zorgt voor de ziekteverschijnselen.

Dragerschap en overerving

In de meeste gevallen hebben beide ouders nergens last van. Zij zijn dan gezonde dragers. Het functionerende gen op het andere chromosoom zorgt ervoor dat het benodigde enzym of eiwit bij hen voldoende wordt aangemaakt. Elk mens heeft ongeveer 25.000 genen. En elk mens draagt meerdere recessief afwijkende genen met zich mee en merkt daar meestal helemaal niets van. De variatie in onze genen, inclusief de recessieve afwijkingen, maken ons tot unieke individuen. Maar zorgen er dus ook voor dat er ineens een kind kan worden geboren met een erfelijke aandoening. Zonder dat die aandoening in de familie voorkomt. Zonder dat ouders wisten dat zij drager waren.
Als we weten dat beide ouders drager zijn van hetzelfde afwijkende gen, weten we dat ze bij elke zwangerschap een kans van 1 op 4 (25%) hebben op een kind met de ziekte. Ook hebben ze een kans van 3 op 4 (75%) op een kind dat niet ziek is. Van de gezonde kinderen zal 2/3, net als de ouders, gezonde drager zijn. Deze kinderen kunnen de ziekte alleen doorgeven als hun partner ook dezelfde afwijking heeft op zijn of haar DNA.

Autosomaal dominant

Er bestaan vormen van GLUT 1DS die autosomaal dominant zouden overerven omdat patiënten de ziekte krijgen door een nieuwe Mutatie in het gen bij henzelf. Deze “de novo” mutatie is dan bij de conceptie en celdeling in de patiënt zelf ontstaan, en niet overgeërfd van de ouders. De kans dat de ouders dan nog een volgend kind met GLUT1-DS krijgen is in dat geval zeer klein. Als een volwassene met GLUT1-DS zelf kinderen krijgt, heeft hij/zij 50% kans om een kind te krijgen met GLUT1-DS.


 

 

Overige informatie

Omim nummer

Synoniemen:

De Vivo Syndrome
Glucose Transporter Type 1 Deficiency Syndrome
GLUT1-DS
Glucose transport defect
 

Meest gebruikte naam

GLUT-1 (de Vivo syndroom)

Zorgpad:


Zorgpad Ketogeen dieet Versie voor behandelaren

Zorgpad Ketogeen dieet Versie voor behandelaren

Informatie voor kinderen:

stripalgemeen

Stripboek

Zijn er leden met deze ziekte?

Er zijn 22 leden met ‘GLUT1-DS (de Vivo syndroom)’ bij ons aangemeld.

Datum laatst bewerkt:

27 June 2021

Autorisatie door:

dr. M. Willemsen

Disclaimer

Aan de ziekte-informatie kunnen geen rechten worden ontleend. De informatie is mogelijk niet op alle punten actueel, omdat de ontwikkelingen en inzichten snel kunnen gaan. VKS tracht de ziekte-informatie zo goed mogelijk actueel te houden.
Ervaringsverhalen zijn persoonlijke verhalen. De beschrijving van de ziekte en symptomen gelden voor deze persoon. Zoals voor veel erfelijke ziekten geldt, is er een behoorlijke variatie in ernst onder de patiënten. U kunt uit dit verhaal dan ook geen algemene conclusies trekken. Het verhaal geeft slechts een beeld hoe het leven met deze stofwisselingsziekte in de praktijk eruit kan zien.

Heeft u hulp nodig bij het inloggen?

Vond u deze informatie nuttig? Help ons dan om dit in stand te houden.

Reacties zijn gesloten.