D-2-Hydroxyglutaarzuur

D-2-Hydroxyglutaarzuur 

Inleiding

D-2-Hydroxyglutaaracidurie type I en type II (D-2-HGA-I en D-2-HGA-II) zijn een zeldzame, aangeboren stofwisselingsziektes. Met 'stofwisseling' wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en organen en voor het vrijmaken van energie. De Stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt zich op in de cel, terwijl het mogelijk belangrijke product te weinig of soms helemaal niet meer gevormd wordt. Deze situatie kan tot min of meer ernstige klachten leiden. Dit noemen we een stofwisselingsziekte. In het geval van D-2-HGA typeII is er sprake van een verandering van functie van een enzym, waardoor er veel te veel D-2-HG wordt gevormd. Het lichaam kan deze overproductie niet aan en als gevolg hiervan stapelt D-2-HG.

Achtergrond
Rechts- en linksdraaiend 2-hydroxyglutaarzuur.

De stof 2-hydroxyglutaarzuur (2-HG) is een bijzondere stof. Er zijn twee varianten van, die elkaars spiegelbeeld zijn. De varianten worden D-2-hydroxyglutaarzuur (D-2-HG) en L-2-hydroxyglutaarzuur (L-2-HG) genoemd. De D en de L verwijzen naar een rechtse en linkse oriëntatie van de stof.

Al in de jaren '70 van de vorige eeuw was bekend dat 2-HG een normaal bestanddeel is van menselijke urine, maar in 1980 werden twee patiënten beschreven die abnormaal veel 2-HG in hun urine hadden. Bij nader onderzoek bleek dat ze niet dezelfde soort 2-HG uitscheidden. Dit leidde tot de definitie van twee verschillende stofwisselingsziekten: D-2-hydroxyglutaaracidurie (D-2-HGA) en L-2-hydroxyglutaaracidurie (L-2-HGA). Recent is gebleken dat de stapeling van D-2-HG kan worden veroorzaakt door twee genetisch verschillende oorzaken.

In dit document wordt alleen D-2-HGA type I en type II beschreven. Van L-2-HGA is een aparte ziektebeschrijving beschikbaar.

Het defecte of ontbrekende enzym
D-2-HGA type I wordt veroorzaakt door een defect in het enzym D-2-HG dehydrogenase.
D-2-HGA type II wordt veroorzaakt door een bijzondere verandering van het enzym isocitraat dehydrogenase 2 (IDH2). Hierdoor krijgt het enzym IDH2 een nieuwe functie: het produceren van zeer veel D-2-HG.

Zeldzaamheid
D-2-HGA type I en type II zijn zeer zeldzame stofwisselingsziektes, waarvan slechts enkele tientallen patiënten op de wereld bekend zijn.

Symptomen

De ziekteverschijnselen bij kinderen met D-2-HGA type I en type II kunnen zeer uiteenlopend zijn qua ernst. Ondanks dat het aantal bekende patiënten vrij laag is, zien artsen een duidelijke tweedeling in een ernstig en een milder type van de ziekte. Het is overigens niet zo dat de hoeveelheden D-2-HG in de urine van patiënten verband houdt met de ernst van de symptomen. Daarom is het erg moeilijk om bij de diagnose een voorspelling te geven over het verloop van de ziekte.

Ernstige neonatale variant
Kinderen met deze variant van D-2-HGA krijgen de eerste symptomen van hersenziekte in de eerste weken of maanden van hun leven. Ze hebben veel epileptische aanvallen en zijn erg slap. Vaak zien deze kinderen slecht en hebben ze een ernstige ontwikkelingsachterstand.
De kinderen hebben vaak een afwijkend gevormd gezicht met een plat voorhoofd, een brede neusbrug en vreemd gevormde oren. Ook hartafwijkingen komen bij deze kinderen regelmatig voor. Het is erg moeilijk om een indicatie te geven van de levensverwachting van deze patiënten.

Milde variant
Patiënten met de milde variant van D-2-HGA hebben voornamelijk last van spierslapte. Ook hebben zij vaak een geestelijke ontwikkelingsachterstand. Er zijn grote verschillen in de ernst van deze symptomen. Sommige 'patiënten' hebben zelfs helemaal geen symptomen. Mede hierdoor is het erg lastig om een prognose te geven voor het verloop van de ziekte bij deze mildere patiënten.

Combinatie D-2-HGA en L-2-HGA
In een enkel geval hebben patiëntjes niet alleen verhoogde hoeveelheden D-2-HG in hun urine, maar ook L-2-HG. Deze patiënten hebben een nog ernstigere variant van de ziekte. De meeste van hen overlijden voor – of op de peuterleeftijd. Recent is gebleken dat deze aandoening wordt veroorzaakt door een defect in de mitochondriële citroenzuur transporter. 

Diagnose

Op grond van de symptomen, kan een (metabool) kinderarts een screenend onderzoek van de urine aanvragen. Daarbij onderzoekt een laboratorium de urine onder andere op organische zuren. Als daaruit blijkt dat de patiënt grote hoeveelheden van de stof 2-hydroxyglutaarzuur (2-HG) in de urine heeft, is verder onderzoek noodzakelijk. Er zijn immers twee varianten van 2-HG, die elk horen bij een andere stofwisselingsziekte. Met een speciale scheidingsmethode kan het laboratorium onderscheid maken tussen de twee varianten. Zo wordt duidelijk of de patiënt D-2-HGA heeft, of L-2-HGA.
Vervolgens is door middel van DNA-onderzoek de precieze genetische oorzaak van de ziekte D-2-HGA te vinden: D-2-HGA type I of D-2-HGA type II.

Prenatale diagnose
Als er eerder in een gezin een kindje is geboren met D-2-HGA, is het mogelijk om bij een volgende zwangerschap te testen of het ongeboren kindje ook ziek is. Wanneer bekend is welke DNA-mutatie de ziekte bij het betreffende gezin veroorzaakt, dan kan de mogelijkheid van DNA-onderzoek worden onderzocht.

Behandeling

D-2-HGA is, net als alle stofwisselingsziekten, niet te genezen. Helaas is er vooralsnog ook geen effectieve behandeling voor deze ziekte gevonden.
De enige mogelijke vormen van behandeling zijn erop gericht om de symptomen van de ziekte zoveel mogelijk te verlichten, bijvoorbeeld door epileptische aanvallen zoveel mogelijk onder controle te houden. Zo wordt al het mogelijke gedaan om de patiënt een zo aangenaam mogelijk leven te bieden.

Erfelijkheid

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. Dat betekent dat je met de ziekte geboren wordt en er niet van kan genezen. Het betekent meestal dat de ouders van te voren niet hadden kunnen weten dat hun kind ziek zou worden. In de meeste gevallen hebben beide ouders nergens last van. Zij zijn dan “gezonde dragers” van een afwijkend gen en hebben daarnaast het normale gen (zie onder). Het normale gen zorgt ervoor dat het benodigde enzym bij hen voldoende aangemaakt wordt. Een kind met de ziekte heeft twee afwijkende genen en mist het normale gen. Daardoor wordt het enzym niet of onvoldoende aangemaakt.

Autosomaal recessief
In elke Cel van het lichaam is het erfelijke materiaal in tweevoud aanwezig en is verdeeld in chromosoomparen. Er zijn per cel 22 gelijke paren (autosomen), terwijl het 23e paar geslacht-bepalend is en verschilt tussen een vrouw, die twee X chromosomen heeft en een man die een X en een Y Chromosoom heeft.

D-2-HGA type I erft ‘autosomaal recessief’ over. Autosomaal betekent dat het afwijkende gen op één van de 22 gewone chromosomen ligt. Zowel jongens als meisjes kunnen ziek zijn. Daarnaast is een afwijkend gen op een van de twee chromosomen ondergeschikt aan het normale gen op het andere chromosoom (recessief), die in dat geval compenseert. Dit gebeurt bij een “gezonde dragers”, die de ziekte dus niet zal krijgen. Er zijn dus twee afwijkende genen nodig om de ziekte te krijgen. Een kind met een stofwisselingsziekte heeft van allebei zijn ouders een afwijkend gen geërfd.

De ouders zijn niet ziek, maar zijn wel drager van het afwijkende gen. Daardoor hebben ze 25% kans (1 op 4) bij elke zwangerschap op een kind met de ziekte. Ook hebben ze 75% (3 op 4) kans op een kind dat niet ziek is. Daarvan zal 2/3, net als de ouders, gezonde drager zijn. Deze kinderen kunnen de ziekte alleen doorgeven als hun partner ook dezelfde afwijking heeft op zijn DNA.

Sommige patiënten met D-2-HGA hebben dusdanig weinig symptomen dat zij normaal volwassen worden en zelf kinderen krijgen. Het hangt van hun partner af of hun kinderen de ziekte ook zullen hebben. Als de partner de genafwijking niet heeft, wordt geen van de kinderen ziek, maar zijn ze wel allemaal drager van het afwijkende gen. Als de partner de genafwijking wel heeft, is er 50% kans op een ziek kind en 50% kans op een gezond kind dat wel drager is. Wanneer de partner geen familie is, is de kans dat hij of zij dezelfde genafwijking heeft, zeer klein.

D-2-HGA type II is een dominante aandoening die wordt veroorzaakt door slechts 1 nieuwe (de novo) mutatie, die meestal niet aangetoond kan worden in het DNA uit bloed van de ouders. Hierdoor is de kans dat bij een nieuwe zwangerschap het kindje wederom  aangedaan is met D-2-HGA type II  klein, maar kan niet worden uitgesloten.

Overige informatie

Omim nummer

Synoniemen:

Andere OMIM codes zijn 600721 en 615182

D-2-Hydroxyglutaarzuur
D-2-Hydroxyglutaric aciduria type I en type II
D-2-Hydroxyglutarate dehydrogenase deficiency / deficiëntie
Isocitrate dehydrogenase 2 

Meest gebruikte naam

D-2-Hydroxyglutaaracidurie

Informatie voor kinderen:

stripalgemeen

Stripboek

Zijn er leden met deze ziekte?

Er is één lid met ‘D-2-Hydroxyglutaarzuur’ bij ons aangemeld.

Datum laatst bewerkt:

06 November 2014

Autorisatie door:

dr. E. Struys

Disclaimer

Aan de ziekte-informatie kunnen geen rechten worden ontleend. De informatie is mogelijk niet op alle punten actueel, omdat de ontwikkelingen en inzichten snel kunnen gaan. VKS tracht de ziekte-informatie zo goed mogelijk actueel te houden.
Ervaringsverhalen zijn persoonlijke verhalen. De beschrijving van de ziekte en symptomen gelden voor deze persoon. Zoals voor veel erfelijke ziekten geldt, is er een behoorlijke variatie in ernst onder de patiënten. U kunt uit dit verhaal dan ook geen algemene conclusies trekken. Het verhaal geeft slechts een beeld hoe het leven met deze stofwisselingsziekte in de praktijk eruit kan zien.

Heeft u hulp nodig bij het inloggen?

Vond u deze informatie nuttig? Help ons dan om dit in stand te houden.

Reageren is niet mogelijk