CDG-1e (dolichol-P-man synthase)

CDG-1e (dolichol-P-man synthase) 

Inleiding

Achtergrond

De Belgische kinderarts professor Jaeken, was de eerste die twee kinderen met CDG beschreef, in 1978. Zijn patiëntjes leden aan de variant CDG-1a (PMM2-CDG), die ook wel het syndroom van Jaeken wordt genoemd naar de ontdekker ervan. Dit is de meest voorkomende vorm van CDG.
De congenitale defecten van de glycosylering werden vroeger ook wel Carbohydrate Deficient Glycoprotein syndrome genoemd. Tegenwoordig wordt gesproken over Congenitale Defecten in de Glycosylering. In beide gevallen is de afkorting CDG. Het gaat om een groep van ziekten waarbij er iets misgaat met de vorming van glycoproteïnen. 

Glycoproteinen
Glycosylering is een proces in de cel waarbij suikerketens, glycanen, worden gevormd en vervolgens aan een eiwit worden verbonden. De stoffen die zo ontstaan zijn glycoproteinen. Glycoproteïnen hebben verschillende functies in het lichaam. Sommige vervullen de functie van hormonen, andere zijn nodig voor de bloedstolling, het afweersysteem of voor transporten. 
Glycosylering gebeurt op speciale plaatsen binnen de cel. Het grootste deel van het glycosyleringsproces speelt zich af in het Endoplasmatisch Reticulum en in het Golgi-apparaat. Dat zijn kleine onderdeeltjes van de cel, waarin eiwitten als het ware worden 'aangekleed': stap voor stap worden er suikerketens opgebouwd en aan het eiwit geplakt. Er zijn meer dan honderd verschillende enzymen bij de vorming van glycoproteïnen betrokken. Als door een aangeboren afwijking, één van die enzymen niet werkt of niet aanwezig is in het lichaam van een patiënt, kunnen de glycoproteïnen niet op de juiste manier gemaakt worden. Er worden dan bijvoorbeeld veel te weinig suikerketens aan het glycoproteïne geplakt. Daardoor kunnen de glycoproteïnen hun functie in het lichaam niet goed uitvoeren. Bij zulke defecten, spreken we van CDG. 
Omdat glycoproteïnen op zoveel plaatsen in het lichaam een belangrijke functie hebben, zorgt een fout in de productie van glycoproteïnen ervoor dat veel verschillende organen op de een of andere manier problemen hebben. CDG is dan ook een ziekte die in de meeste gevallen invloed heeft op het hele lichaam.

Veel verschillende vormen van CDG
Tot dusver zijn bijna 50 varianten van deze ziekte geïdentificeerd waarvan de meeste zeer zeldzaam zijn. In deze tekst zullen algemene kenmerken van CDG beschreven worden. Er wordt nog een specifieke beschrijving gemaakt.

Het defecte of ontbrekende enzym
Bij elk type CDG is een ander enzym in de glycosylering niet of minder goed werkzaam. Doordat continu onderzoek wordt gedaan naar de ziekte, komen er steeds nieuwe enzymdefecten bij.

Zeldzaamheid
Het CDG syndroom is zeldzaam. De CDG-1a (PMM2-CDG) variant komt relatief het meest voor. Op de hele wereld zijn van die variant zo'n 300-400 patiënten bekend. Voor de andere varianten is dit aantal vele malen kleiner: van één tot maximaal dertig patiënten over de hele wereld. Daarnaast zijn er enkele patiënten met een nog onopgehelderde variant van CDG. Deze worden geplaatst onder de noemer CDG-x.

Symptomen

Omdat er zoveel verschillende varianten zijn van het CDG-syndroom, is het moeilijk om te spreken van typische symptomen die voor alle varianten gelden. Wel is het zo dat bij vrijwel alle varianten (behalve bij CDG-1b) neurologische problemen voorkomen. Vaak betekent dit dat de patiënt een ontwikkelingsachterstand heeft, al of niet in combinatie met epilepsie. De ernst van de ontwikkelingsachterstand en de epilepsie kunnen verschillen per patiënt.
De hieronder besproken symptomen kunnen bij CDG-patiënten voorkomen.

Uiterlijke symptomen
Een typisch uiterlijk kenmerk dat met name bij CDG-1a vaak voorkomt, zijn de ingetrokken tepels. Ook typisch voor CDG zijn afwijkende vetophopingen rond de billen en een huid die deegachtig aanvoelt. Daarnaast komt het voor dat patiëntjes afwijkend gevormd hoofd en een afwijkende stand van de ogen hebben. Sommige patiënten zien scheel, andere hebben wijd uiteen staande ogen. Bij veel CDG-varianten hebben patiëntjes een klein of smal hoofd, maar een opvallend brede schedel komt ook voor, vaak in combinatie met een brede neusbrug en een grote mond en oren.

Typische vetophopingen rond de billen bij een CDG-patiëntje.

Lichamelijke kenmerken
Bij vrijwel alle CDG-varianten hebben patiënten een achterstand in de verstandelijke en motorische ontwikkeling. Daarnaast hebben ze vaak erg slappe spieren en coördinatiestoornissen en evenwichtsstoornissen. Niet alleen de spieren, maar ook de botten kunnen zijn aangedaan bij CDG-patiënten. Vaak lijdt dit tot problemen als veelvuldige botbreuken en vergroeiingen.
Patiënten kunnen afwijkingen hebben aan hun hart en organen zoals de lever en de schildklier of de nieren. Deze afwijkingen kunnen ervoor zorgen dat kinderen al op jonge leeftijd komen te overlijden.
Veel CDG-patiënten hebben problemen met eten. Daardoor groeien ze slecht en kunnen ze last krijgen van gevaarlijk lage bloedsuikers. Een neus-maagsonde kan in zo'n geval zorgen dat het kind toch voldoende voedingsstoffen binnenkrijgt.
Stollingsproblemen en lage bloedplaatjes zijn bekende tekenen van het CDG-syndroom.
Ook oogproblemen komen bij CDG-patiënten vaak voor. Behalve van scheelzien, hebben patiënten vaak ook last van een langzaam verminderend zicht door pigment op hun netvlies.

Diagnose

Er is een laboratoriumtest waarmee patiënten kunnen worden gescreend op CDG-defecten. In die test wordt het bloed onderzocht op transferrine, een glycoproteïne. De test laat zien of het transferrine normaal gevormd is, of dat er afwijkingen zijn in de suikerketens van het transferrine. Als het transferrine afwijkend is, is dat een aanwijzing dat de patiënt één van de varianten van CDG heeft. Uit het testresultaat is echter niet af te lezen welke variant de patiënt heeft. Bovendien kan de transferrinetest ook een afwijkende uitslag geven bij sommige andere stofwisselingsziekten. Daarom is het vrijwel altijd nodig om vervolgonderzoeken te doen. Daarvoor wordt vaak extra bloed afgenomen, of een stukje huid.
Met de extra laboratoriumonderzoeken is het voor artsen mogelijk om het precieze enzymdefect aan te wijzen dat de ziekte van de patiënt veroorzaakt. Dat is niet alleen nodig om de diagnose met zekerheid te kunnen stellen, maar is ook belangrijk als de ouders van de patiënt graag nog meer kinderen willen krijgen.

Wanneer screenen op CDG?
Patiënten met CDG hebben soms zulke uiteenlopende symptomen, dat het moeilijk is om te bepalen of een transferrinetest zinvol is. Over het algemeen zullen artsen een transferrinetest doen als de patiënt een onverklaarbare verstandelijke of motorische ontwikkelingsachterstand heeft, in combinatie met één of meerdere orgaanproblemen.
Omdat CDG erg zeldzaam is, kan het soms moeilijk zijn om de juiste diagnose te vinden. Toch zijn er steeds meer artsen die wel eens van deze groep van ziekten gehoord hebben. Daardoor zijn er in de laatste jaren veel meer patiënten gediagnosticeerd en zijn er verschillende nieuwe varianten van de ziekte ontdekt.

Prenatale diagnostiek
Omdat er zoveel verschillende soorten CDG zijn, is prenatale diagnostiek alléén mogelijk als het precieze enzymdefect van een patiënt bekend is. Alleen dan kunnen ouders bij een volgende zwangerschap laten testen of het ongeboren kindje de ziekte ook heeft.

Behandeling

Géén van de varianten van CDG is te genezen. De enige vorm van CDG waarvoor momenteel een effectieve behandeling bestaat, is CDG-1b (MPI-CDG). Patiënten met CDG-1b (MPI-CDG) krijgen mannose als medicijn. Daarmee wordt het enzymdefect dat voor hun klachten zorgt, omzeild.
Voor de andere varianten van CDG is het alleen mogelijk om met verschillende behandelingen de symptomen van de ziekte zoveel mogelijk te verlichten. Zo kan een kind een neus-maagsonde krijgen als het veel moeite heeft met eten. Ook wordt vaak uit voorzorg antibiotica gegeven, om infecties te voorkomen. Het is van belang dat CDG-patiëntjes regelmatig onder controle blijven van een kinderarts metabole ziekten, zodat eventuele problemen vroegtijdig kunnen worden ontdekt.
Hoewel de ondersteunende behandelingsmogelijkheden de overlevingskansen van CDG-patiënten vergroten, overlijdt ongeveer twintig procent van de kinderen in de eerste levensjaren. Vaak komt dat door een ernstige infectie of door problemen met de lever of het hart. Kinderen die de moeilijke eerste levensjaren hebben overleefd, hebben over het algemeen een goede levensverwachting, alhoewel het moeilijk is om die precies in te schatten.

Erfelijkheid

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. Mensen vinden erfelijkheid ingewikkeld. We proberen het zo duidelijk mogelijk uit te leggen.

Het menselijke lichaam bestaat uit allemaal cellen. In de kern van elke cel is erfelijk materiaal aanwezig. Dit noemen we DNA. Het DNA bevat alle erfelijke eigenschappen. Dat DNA is er in tweevoud: de helft van het DNA komt van de vader en de andere helft van de moeder. De chromosomen bevatten stijf opgerolde DNA-strengen. Je kunt ze onder een microscoop waarnemen, als de cel zich deelt. Er zijn normaal gesproken per cel 22 gelijke paren chromosomen (autosomen), terwijl het 23e paar geslacht-bepalend is en bij een vrouw twee X chromosomen en bij een man een X en een Y chromosoom heeft. Een man erft het Y chromosoom altijd van zijn vader een vrouw krijgt van haar moeder een X chromosoom en van haar vader het andere X chromosoom. De chromosomen bevatten de genen die met een hele lange streng letters een recept of code vormen voor één erfelijke eigenschap. Ook de genen bestaan dus voor de helft uit materiaal afkomstig van vader en voor de andere helft uit materiaal afkomstig van moeder.

Autosomaal recessief
Deze stofwisselingsziekte erft ‘autosomaal recessief’ over. Autosomaal betekent dat het afwijkende gen op één van de 22 gewone chromosomen ligt , niet op de geslachtschromosomen X en Y. Zowel jongens als meisjes kunnen de aandoening dan krijgen. Ook is het afwijkende deel van het gen ondergeschikt aan het functionele gen afkomstig van het andere chromosoom. Dit wordt bedoeld met de term recessief. Dit betekent meestal dat dragers van één afwijkend gen daarvan geen klachten hebben, omdat het functionerende gen  op het andere chromosoom de taak van het afwijkende gen compenseert.

Er zijn dus twee afwijkende genen nodig om ziekteverschijnselen te hebben. Een persoon met een autosomaal overervende stofwisselingsziekte heeft van allebei de ouders precies het afwijkende deel van het gen geërfd. Bij deze persoon zorgt deze combinatie voor een genetische code die niet werkt. Hierdoor kan één enzym of eiwit niet of niet voldoende worden gemaakt. Dat zorgt voor de ziekteverschijnselen.

Dragerschap en overerving
In de meeste gevallen hebben beide ouders nergens last van. Zij zijn dan gezonde dragers. Het functionerende gen  op het andere chromosoom zorgt ervoor dat het benodigde enzym of eiwit bij hen voldoende aangemaakt wordt. Elk mens heeft ongeveer 25.000 genen. Elk mens draagt tenminste zeven recessieve afwijkende genen met zich mee. Deze afwijkende genen, maken ons deels tot unieke individuen. Maar zorgen er dus ook voor dat er ineens een kind geboren kan worden met een erfelijke aandoening. Zonder dat die aandoening in de familie voorkomt. Zonder dat ouders wisten dat zij drager waren.

Wanneer men weet dat beide ouders drager zijn van hetzelfde afwijkende gen, weten we dat ze bij elke zwangerschap een kans van 1 op 4 (25%)  hebben op een kind met de ziekte. Ook hebben ze 75% (3 op 4) kans op een kind dat niet ziek is. Van de gezonde kinderen zal 2/3, net als de ouders, gezonde drager zijn. Deze kinderen kunnen de ziekte alleen doorgeven als hun partner ook dezelfde afwijking heeft op zijn DNA.

Overige informatie

Omim nummer

Synoniemen:

Congenital disorder of glycosylation, type 1e
CDG-1e
Dolichol-P-man synthase deficiency / deficiëntie

Meest gebruikte naam

CDG-1e

Kenniskaarten:

Informatie voor kinderen:

stripalgemeen

Stripboek

Zijn er leden met deze ziekte?

Er zijn momenteel geen leden met ‘CDG-1e (dolichol-P-man synthase)’ bij ons aangemeld.

Datum laatst bewerkt:

26 October 2015

Autorisatie door:

dr. R.A. Wevers, dr. E. Morava

Disclaimer

Aan de ziekte-informatie kunnen geen rechten worden ontleend. De informatie is mogelijk niet op alle punten actueel, omdat de ontwikkelingen en inzichten snel kunnen gaan. VKS tracht de ziekte-informatie zo goed mogelijk actueel te houden.
Ervaringsverhalen zijn persoonlijke verhalen. De beschrijving van de ziekte en symptomen gelden voor deze persoon. Zoals voor veel erfelijke ziekten geldt, is er een behoorlijke variatie in ernst onder de patiënten. U kunt uit dit verhaal dan ook geen algemene conclusies trekken. Het verhaal geeft slechts een beeld hoe het leven met deze stofwisselingsziekte in de praktijk eruit kan zien.

Heeft u hulp nodig bij het inloggen?

Vond u deze informatie nuttig? Help ons dan om dit in stand te houden.

Reacties zijn gesloten.