Alkaptonurie (homogentisaat 1,2-dioxygenase deficiëntie)

Alkaptonurie (homogentisaat 1,2-dioxygenase deficiëntie) 

Inleiding

In onze voeding kunnen we drie verschillende soorten voedingsstoffen onderscheiden: vetten, koolhydraten (suikers) en eiwitten. Er zijn een heleboel verschillende soorten eiwitten. Ze zitten bijvoorbeeld in vlees, melkproducten, brood en andere graanproducten, en peulvruchten.

Eiwitten worden op allerlei plaatsen in het lichaam gebruikt. Allereerst zijn ze een bouwstof voor spieren en geven ze stevigheid aan de huid en de botten. Veel eiwitten zijn betrokken bij de opname en verwerking van andere stoffen in het lichaam. Hormonen zijn gemaakt van eiwitten, net als antistoffen, die door het immuunsysteem worden gemaakt om virussen en bacteriën op te ruimen.
Voor al die verschillende functies zijn verschillende eiwitten nodig. Die krijgen we niet allemaal kant en klaar binnen via de voeding. In ons lichaam worden de eiwitten die we eten eerst afgebroken. Daarna maakt het lichaam er precies die eiwitten van die het nodig heeft.
Alle verschillende eiwitten zijn opgebouwd uit een beperkt aantal bouwstenen, de aminozuren. Je zou eiwitten kunnen vergelijken met kralenkettingen. Er zijn twintig verschillende soorten kralen (de aminozuren), waarmee je bijna oneindig veel verschillende kettingen kunt rijgen. Alle eiwitten die het lichaam binnenkrijgt met de voeding, worden dus eerst afgebroken tot aminozuren, waarna het lichaam er nieuwe eiwitten van ‘rijgt’.

Behalve als bouwstenen van eiwitten spelen de aminozuren een belangrijke rol in de stofwisseling van levende cellen. Vele aminozuren zijn voorlopers van belangrijke biomoleculen, zoals vitamines, purines, pyrimidines, porfyrines en hormonen. Ook kunnen aminozuren afhankelijk van de behoefte, verwerkt worden tot glucose (en glycogeen) of “verbrand” worden via de zogenaamde citroenzuurcyclus, zodat er energie ontstaat.
De aminozuren worden onderverdeeld in essentiële aminozuren en niet-essentiële aminozuren. Essentiële aminozuren haalt de mens uit het voedsel, omdat het lichaam ze niet zelf kan maken. Fenylalanine is een voorbeeld van zo’n essentieel aminozuur. Tyrosine wordt in het metabolisme gemaakt uit fenylalanine. Niet-essentiële aminozuren maakt de mens zelf.

Stoornissen in de aminozuurstofwisseling
Alkaptonurie behoort tot de groep van stoornissen in de aminozuurstofwisseling. Patiënten met alkaptonurie hebben problemen met de afbraak van het aminozuur tyrosine. Stoornissen in de aminozuurstofwisseling kunnen het resultaat zijn van een gestoorde afbraak van aminozuren of het onvermogen van het lichaam om aminozuren in de cel te krijgen. Dit zorgt voor een ophoping van één of meerdere aminozuren of van tussenproducten.

Het defecte of ontbrekende enzym bij alkaptonurie
Alkaptonurie wordt veroorzaakt door een defect in het enzym 1,2-homogentisaat dioxygenase. Door een erfelijke afwijking werkt dit enzym niet goed bij patiënten met alkaptonurie.

Zeldzaamheid
Alkaptonurie is een zeldzame ziekte. Het is niet precies bekend hoe vaak de ziekte voorkomt in Nederland.

Andere stoornissen in het tyrosine metabolisme
Behalve alkaptonurie bestaat er nog een aantal andere afwijkingen in de stofwisseling van tyrosine. Dit zijn:
Tyrosinemie type 1 (defect in het enzym fumarylacetoacetate hydrolase)
Tyrosinemie type 2 (defect in het enzym tyrosine aminotransferase)
Tyrosinemie type 3 (defect in het enzym 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase)
Hawkinsurie (defect in het enzym 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase)
Alkaptonurie (defect in het enzym homogentisaat dioxygenase)
 

Symptomen

Patiënten met alkaptonurie hebben geen symptomen als kind. Het enige opvallende verschijnsel dat vanaf de vroege jeugd aanwezig kan zijn, is dat de urine van alkaptonurie-patiënten donker bruin verkleurt als het enige tijd aan de lucht wordt blootgesteld. Omdat niemand zijn urine “zomaar” een tijdje laat staan, leidt dit gegeven vrijwel nooit tot ontdekking van de ziekte. Wel wordt de ziekte soms bij zeer jonge kinderen ontdekt, doordat hun natte luiers donker bruin kleuren.
De meeste patiënten vertonen rond hun dertigste levensjaar pigmentvorming in hun oogbollen en in het kraakbeen van hun oren. Die pigmentvorming kan ook elders optreden, onzichtbaar in kraakbeenweefsels, maar ook in de huid, bijvoorbeeld op de neus of de handen. De verkleuringen zijn grijs, zwart of blauw-achtig. Vanwege de okerkleur onder de microscoop, wordt de pigmentafzetting ook wel ochronose genoemd.

Vanaf hun dertigste tot veertigste levensjaar krijgen patiënten echter te maken met ernstiger ziekteverschijnselen. Zij ontwikkelen ernstige artritis, die soms doet denken aan reuma, omdat de ziekte acuut kan opvlammen. Vaak beginnen de klachten in de rug of in de gewrichten van knie en heup. Naast pijn, hebben patiënten een ernstige beperking in de beweeglijkheid van gewrichten. Ook groeien gewrichten vaak aan elkaar vast, met name in de wervelkolom. Hoewel sommige gewrichten door kunstexemplaren vervangen kunnen worden, kunnen de symptomen er uiteindelijk toe leiden dat patiënten rolstoelafhankelijk of zelfs bedlegerig worden. Dit gebeurt meestal pas rond het zestigste levensjaar. De gewrichtsproblemen zijn erger bij mannen dan bij vrouwen.
Als alkaptonuriepatiënten ouder worden kunnen ze hartziekten en nierstenen krijgen. Over het algemeen lijkt de levensverwachting van alkaptonuriepatiënten niet verlaagd.
 

Diagnose

In de meeste gevallen zijn de klinische symptomen van patiënten dusdanig duidelijk dat de diagnose alkaptonurie gemakkelijk gesteld wordt. Eventueel kan daarbij onderzoek naar de uitscheiding van homogentisinezuur in de urine worden verricht.
De diagnose kan worden bevestigd met enzymonderzoek, maar dit wordt zelden gedaan, omdat men daarvoor een stukje uit de lever moet wegnemen. Een andere manier om de diagnose te bevestigen is DNA onderzoek. Omdat hiervoor slechts het bloed hoeft te worden onderzocht, verdient dit de voorkeur.
 

Behandeling

Alkaptonurie is niet te genezen. Ook is er niet echt een behandeling die de symptomen van de ziekte kan voorkomen. De behandeling is dan ook meestal voornamelijk gericht op het verlichten van de symptomen, bijvoorbeeld met fysiotherapie en orthopedische hulpmiddelen of operaties.

Een mogelijke behandeling die wel eens bij jongere patiënten wordt ingezet, is het volgen van een eiwitbeperkt dieet. Daarbij krijgen patiënten verminderde hoeveelheden van de aminozuren fenylalanine en tyrosine, die zij niet kunnen afbreken. Zo wordt voorkomen dat er grote hoeveelheden homogentisaat gevormd wordt. Ook kunnen grote hoeveelheden vitamine C (ascorbinezuur) (0,5-1 g/dag) gegeven worden om pigmentvorming van homogentisaat tegen te gaan.  Hoewel de resultaten daarvan gunstig lijken, is er geen bewijs dat dit op de lange termijn effect heeft.
Daarnaast lijkt een aantal volwassen patiënten baat te hebben bij behandeling met het medicijn NTBC (nitisinone), dat ook aan tyrosinemie type 1 patiënten gegeven wordt. Het medicijn zorgt voor een vermindering van homogentisaat in de urine en plasma (bloed) van de patiënt. Wel moet er dan een eiwitbeperkt dieet naast gegeven worden, omdat er een te veel aan tyrosine ontstaat, wat kan leiden tot oog,- huid- en neurologische klachten. Wat de patiënt echter merkt van een vermindering van homogentisaat is niet duidelijk. Uit een studie blijkt dat bij volwassen patiënten met artritis weinig verbetering optreden. Er zal onderzocht moeten worden of het medicijn effectief is alvorens er artritis optreedt.

Verder zijn er geen gegevens bekend van zwangere patiënten met alkaptonurie.
 

Erfelijkheid

Erfelijkheid

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. Meestal wordt dan gedacht aan ziekten of eigenschappen die al generaties ‘in de familie’ zitten, maar dat hoeft niet altijd zo te zijn. We proberen het zo duidelijk mogelijk uit te leggen.
Het menselijk lichaam bestaat uit allemaal cellen. In de kern van iedere cel zitten chromosomen. Chromosomen zijn strengen erfelijk materiaal. Ze bestaan uit een stof die we DNA noemen. In dit DNA zit een soort ‘code’ waarin al onze erfelijke eigenschappen zijn vastgelegd. Het DNA is er in tweevoud: de ene helft van het DNA komt van de vader en de andere helft van de moeder.
Normaal gesproken zijn er per cel 22 gelijke chromosoomparen (autosomen). Het 23e paar is geslachtsbepalend en dus verschillend bij mannen en vrouwen: een vrouw heeft twee X-chromosomen en een man heeft een X- en een Y-chromosoom. Een man erft het Y-chromosoom altijd van zijn vader en het X-chromosoom van zijn moeder. Een vrouw krijgt van haar vader én van haar moeder een X-chromosoom.
Op de chromosomen zitten de genen. Een gen is een stukje DNA. Elk gen beschrijft de code van één erfelijke eigenschap. Bijvoorbeeld hoe je eruitziet en hoe je lichaam werkt. Van elk gen zijn er twee kopieën: één afkomstig van de moeder, één afkomstig van de vader. Als er een verandering in een gen optreedt, heet dat een mutatie.

Autosomaal recessief

Deze stofwisselingsziekte erft ‘autosomaal recessief’ over. Autosomaal betekent dat het afwijkende gen (het gen met de mutatie) niet op de geslachtschromosomen X en Y ligt maar op één van de 22 gewone chromosomen. Zowel jongens als meisjes kunnen de aandoening dan krijgen. Ook is de kopie van het gen op het ene chromosoom zwakker dan de functionerende kopie van het gen op het andere chromosoom. Dit wordt bedoeld met de term recessief. Dit betekent meestal dat dragers van één afwijkend gen daarvan geen klachten hebben, omdat het functionerende gen op het andere chromosoom wel werkt en de taak van de afwijkende kopie compenseert.
Om ziekteverschijnselen te hebben zijn er dus twee afwijkende genen nodig. Iemand met een autosomaal recessief overervende stofwisselingsziekte heeft van allebei de ouders precies het afwijkende deel van het gen geërfd. Bij deze persoon zorgt deze combinatie voor een genetische code die niet werkt. Hierdoor kan één enzym of eiwit niet of niet voldoende worden gemaakt. Dat zorgt voor de ziekteverschijnselen.

Dragerschap en overerving

In de meeste gevallen hebben beide ouders nergens last van. Zij zijn dan gezonde dragers. Het functionerende gen op het andere chromosoom zorgt ervoor dat het benodigde enzym of eiwit bij hen voldoende wordt aangemaakt. Elk mens heeft ongeveer 25.000 genen. En elk mens draagt meerdere recessief afwijkende genen met zich mee en merkt daar meestal helemaal niets van. De variatie in onze genen, inclusief de recessieve afwijkingen, maken ons tot unieke individuen. Maar zorgen er dus ook voor dat er ineens een kind kan worden geboren met een erfelijke aandoening. Zonder dat die aandoening in de familie voorkomt. Zonder dat ouders wisten dat zij drager waren.
Als we weten dat beide ouders drager zijn van hetzelfde afwijkende gen, weten we dat ze bij elke zwangerschap een kans van 1 op 4 (25%) hebben op een kind met de ziekte. Ook hebben ze een kans van 3 op 4 (75%) op een kind dat niet ziek is. Van de gezonde kinderen zal 2/3, net als de ouders, gezonde drager zijn. Deze kinderen kunnen de ziekte alleen doorgeven als hun partner ook dezelfde afwijking heeft op zijn of haar DNA.

Overige informatie

Omim nummer

Synoniemen:

Alkaptonurie
AKU
Homogentisaat 1,2- dioxygenase deficiëntie
Homogentisic acid oxidase deficiency

Meest gebruikte naam

Alkaptonurie

Informatie voor kinderen:

stripalgemeen

Stripboek

Zijn er leden met deze ziekte?

Er zijn 15 leden met ‘Alkaptonurie (homogentisaat 1,2-dioxygenase deficiëntie)’ bij ons aangemeld.

Datum laatst bewerkt:

11 July 2021

Autorisatie door:

f.j. van Spronsen

Disclaimer

Aan de ziekte-informatie kunnen geen rechten worden ontleend. De informatie is mogelijk niet op alle punten actueel, omdat de ontwikkelingen en inzichten snel kunnen gaan. VKS tracht de ziekte-informatie zo goed mogelijk actueel te houden.
Ervaringsverhalen zijn persoonlijke verhalen. De beschrijving van de ziekte en symptomen gelden voor deze persoon. Zoals voor veel erfelijke ziekten geldt, is er een behoorlijke variatie in ernst onder de patiënten. U kunt uit dit verhaal dan ook geen algemene conclusies trekken. Het verhaal geeft slechts een beeld hoe het leven met deze stofwisselingsziekte in de praktijk eruit kan zien.

Heeft u hulp nodig bij het inloggen?

Vond u deze informatie nuttig? Help ons dan om dit in stand te houden.

Reacties zijn gesloten.