3-Methylglutaconacidurie type 1 (3-methylglutaconzuur CoA hydratase)

3-Methylglutaconacidurie type 1 (3-methylglutaconzuur CoA hydratase) 

Inleiding

 3-Methylglutaconacidurie type 1 (MGA type 1) is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte. Met 'stofwisseling' wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en organen en voor het vrijmaken van energie. De Stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt zich op in de cel, terwijl het mogelijk belangrijke product te weinig of soms helemaal niet meer gevormd wordt. Deze situatie kan tot min of meer ernstige klachten leiden. Dit noemen we een stofwisselingsziekte.

Achtergrond
Eiwitten en aminozuren
In onze voeding kunnen we drie verschillende soorten voedingsstoffen onderscheiden: vetten, koolhydraten (suikers) en eiwitten. Er zijn een heleboel verschillende soorten eiwitten. Ze zitten bijvoorbeeld in vlees, melkproducten, brood en andere graanproducten, en peulvruchten.
Eiwitten worden op allerlei plaatsen in het lichaam gebruikt. Allereerst zijn ze een bouwstof voor spieren en geven ze stevigheid aan de huid en de botten. Veel eiwitten zijn betrokken bij de opname en verwerking van andere stoffen in het lichaam. Hormonen zijn gemaakt van eiwitten, net als antistoffen, die door het immuunsysteem worden gemaakt om virussen en bacteriën op te ruimen.
Voor al die verschillende functies zijn verschillende eiwitten nodig. Die krijgen we niet allemaal kant en klaar binnen via de voeding. In ons lichaam worden de eiwitten die we eten eerst afgebroken. Daarna maakt het lichaam er precies die eiwitten van die het nodig heeft. Alle verschillende eiwitten zijn opgebouwd uit een beperkt aantal bouwstenen, de aminozuren. Je zou eiwitten kunnen vergelijken met kralenkettingen. Er zijn twintig verschillende soorten kralen (de aminozuren), waarmee je bijna oneindig veel verschillende kettingen kunt rijgen. Alle eiwitten die het lichaam binnenkrijgt met de voeding, worden dus eerst afgebroken tot aminozuren, waarna het lichaam er nieuwe eiwitten van 'rijgt'. 

Vertakte keten aminozuren
De twintig verschillende Aminozuren zijn heel verschillend van vorm. Sommige bestaan zelf weer uit een vertakte keten van kleinere onderdelen. Deze aminozuren (leucine, isoleucine en valine) noemen we vertakte keten aminozuren. Als er via de voeding meer van deze aminozuren binnenkomen dan nodig is voor een gezonde groei of onderhoud van de weefsels, worden ze afgebroken in kleinere onderdelen. Die worden weer gebruikt als energieleverancier voor de cel. Die afbraak gebeurt in een tiental stappen, waarbij verschillende enzymen betrokken zijn. Als één van die enzymen niet werkt of ontbreekt, stapelen de tussenproducten zich op. Dat zijn allemaal zogenoemde 'organische zuren', die zich ophopen in de cellen of via een alternatieve route worden afgebroken tot stoffen die schadelijk zijn, met name voor de hersenen en het zenuwstelsel.
Omdat de organische zuren ook in het bloed en de urine terecht komen, spreken we bij deze ziekten van 'organische acidurieën' of 'organische acidemieën'. Hoewel het bij elk van deze ziekten een ander Enzym is dat niet werkt, lijken ze veel op elkaar wat betreft de symptomen. Dat geldt met name voor de klassieke acidurieën: MSUD, isovaleriaanacidurie, propionacidurie en methylmalonacidurie.
Er zijn nog meer stofwisselingsziekten waarvan de naam eindigt op 'acidurie' of 'acidemie'. In feite betekent die vervoeging alleen maar dat er zure stoffen terechtkomen in de urine (acidurie) en/of in het bloed (acidemie). Alleen als dat het gevolg is van de afbraak van vertakte keten aminozuren, spreken we van organische acidurieën en geldt bovenstaand verhaal.

-Methylglutaconacidurieën
3-Methylglutaconacidurieën zijn organische acidurieën, die worden gekenmerkt door een verhoogde hoeveelheid van het organische zuur 3-methylglutaconzuur in de urine. 3-Methylglutaconzuur is een tussenproduct van de afbraak van leucine. Het kan ook gevormd worden via een zijweg van de vorming van sterolen, stoffen die van nature in het lichaam voorkomen, waarvan cholesterol de bekendste is. Er worden vier typen 3-methylglutaconacidurie onderscheiden:

– 3-Methylglutaconacidurie type 1 (3-methylglutaconzuur CoA hydratase)
– 3-Methylglutaconacidurie type 2 (Barth Syndroom)
– 3-Methylglutaconacidurie type 3 (Costeff)
– 3-Methylglutaconacidurie type 4 (niet gespecificeerd)

Alleen bij type 1 is er sprake van een defect dat specifiek de leucine-afbraak verstoord. Bij de andere typen wordt 3-methylglutaconzuur via andere wegen, zoals de sterolvorming, gevormd.

Het defecte of ontbrekende enzym
Bij MGA type 1 is het enzym 3-methylglutaconzuur-CoA hydratase niet of minder goed werkzaam door een Mutatie in het AUH gen. Daardoor kan het aminozuur leucine niet goed door het lichaam worden verwerkt.

Zeldzaamheid
MGA type 1 is een zeer zeldzame stofwisselingsziekte. Het is niet precies bekend hoe vaak de ziekte voorkomt. In de wetenschappelijke literatuur zijn tot nu toe minder dan twintig gevallen beschreven.

 

Symptomen

Het ziekteverloop bij MGA type 1 kan heel verschillend zijn. De eerste symptomen kunnen optreden bij pasgeborenen of jonge kinderen. De diagnose wordt meestal pas later gesteld. De symptomen variëren van een achterstand in spraak- en taalontwikkeling tot een psycho motorische achterstand. Vasten kan lijden tot lage bloedsuiker (hypoglycemie), ophoping van zuren in het bloed en de weefsels (metabole acidose) en coma. In andere patiënten heeft lang vasten geen effect.
Sommige patiënten hebben een klein hoofd (microcephalie) en progressieve neurologische problemen waaronder spasticiteit, epileptische aanvallen en wisselende spierspanning. Ook vergroting van de lever, braken, slapeloosheid of niet willen eten komt voor.

 

Diagnose

De klinische symptomen van MGA type 1 zijn zeer uiteenlopend zoals hierboven beschreven. De diagnose MGA type 1 wordt gesteld aan de hand van specifieke organische zuren in de urine. 3-Methylglutaconzuur zal verhoogd zijn, zoals bij alle MGA’s. Daarnaast vindt men bij MGA type 1 een verhoging van de hoeveelheid 3-hydroxyisovaleriaanzuur, dat uit 3-methylglutaconzuur-CoA ontstaat. Ook kan men een lichte verhoging vinden van 3-methylglutaarzuur. Om het type MGA met zekerheid vast te stellen meet men de enzymactiviteit in bloedcellen of een stukje huid (fibroblasten). Alleen bij type 1 is de activiteit van het enzym 3-methylglutaconzuur CoA hydratase verminderd.

Het is niet bekend of dragers van deze ziekte ook opgespoord kunnen worden met het meten van de enzymactiviteit.

Prenatale diagnostiek is mogelijk en dient bij voorkeur te geschieden met behulp van DNA analyse als tenminste het genetisch defect in de index patiënt vastgesteld is.

 

Behandeling

Net als alle andere stofwisselingsziekten is MGA type 1 niet te genezen. Er is ook geen specifieke behandeling voorhanden. De behandeling is gericht op het bestrijden van de symptomen. 

Sommige patiënten hebben baat bij een dieet met een beperkte hoeveelheid leucine. Leucine is echter wel een essentieel aminozuur dat het lichaam zelf niet kan maken. Dit betekent dat er een balans gevonden moet worden tussen voldoende leucine om goed te kunnen groeien en niet teveel leucine, zodat het niet afgebroken hoeft te worden, waarbij de schadelijke zuren ontstaan. Sommige patiënten hebben een tekort aan Carnitine en hebben baat bij een L-carnitine supplement. 

 

Erfelijkheid

Stofwisselingsziekten zijn erfelijke ziekten. Mensen vinden erfelijkheid ingewikkeld. We proberen het zo duidelijk mogelijk uit te leggen.

Het menselijke lichaam bestaat uit allemaal cellen. In de kern van elke cel is erfelijk materiaal aanwezig. Dit noemen we DNA. Het DNA bevat alle erfelijke eigenschappen. Dat DNA is er in tweevoud: de helft van het DNA komt van de vader en de andere helft van de moeder. De chromosomen bevatten stijf opgerolde DNA-strengen. Je kunt ze onder een microscoop waarnemen, als de cel zich deelt. Er zijn normaal gesproken per cel 22 gelijke paren chromosomen (autosomen), terwijl het 23e paar geslacht-bepalend is en bij een vrouw twee X chromosomen en bij een man een X en een Y chromosoom heeft. Een man erft het Y chromosoom altijd van zijn vader een vrouw krijgt van haar moeder een X chromosoom en van haar vader het andere X chromosoom. De chromosomen bevatten de genen die met een hele lange streng letters een recept of code vormen voor één erfelijke eigenschap. Ook de genen bestaan dus voor de helft uit materiaal afkomstig van vader en voor de andere helft uit materiaal afkomstig van moeder.

Autosomaal recessief
Deze stofwisselingsziekte erft ‘autosomaal recessief’ over. Autosomaal betekent dat het afwijkende gen op één van de 22 gewone chromosomen ligt , niet op de geslachtschromosomen X en Y. Zowel jongens als meisjes kunnen de aandoening dan krijgen. Ook is het afwijkende deel van het gen ondergeschikt aan het functionele gen afkomstig van het andere chromosoom. Dit wordt bedoeld met de term recessief. Dit betekent meestal dat dragers van één afwijkend gen daarvan geen klachten hebben, omdat het functionerende gen  op het andere chromosoom de taak van het afwijkende gen compenseert.

Er zijn dus twee afwijkende genen nodig om ziekteverschijnselen te hebben. Een persoon met een autosomaal overervende stofwisselingsziekte heeft van allebei de ouders precies het afwijkende deel van het gen geërfd. Bij deze persoon zorgt deze combinatie voor een genetische code die niet werkt. Hierdoor kan één enzym of eiwit niet of niet voldoende worden gemaakt. Dat zorgt voor de ziekteverschijnselen.

Dragerschap en overerving
In de meeste gevallen hebben beide ouders nergens last van. Zij zijn dan gezonde dragers. Het functionerende gen  op het andere chromosoom zorgt ervoor dat het benodigde enzym of eiwit bij hen voldoende aangemaakt wordt. Elk mens heeft ongeveer 25.000 genen. Elk mens draagt tenminste zeven recessieve afwijkende genen met zich mee. Deze afwijkende genen, maken ons deels tot unieke individuen. Maar zorgen er dus ook voor dat er ineens een kind geboren kan worden met een erfelijke aandoening. Zonder dat die aandoening in de familie voorkomt. Zonder dat ouders wisten dat zij drager waren.

Wanneer men weet dat beide ouders drager zijn van hetzelfde afwijkende gen, weten we dat ze bij elke zwangerschap een kans van 1 op 4 (25%)  hebben op een kind met de ziekte. Ook hebben ze 75% (3 op 4) kans op een kind dat niet ziek is. Van de gezonde kinderen zal 2/3, net als de ouders, gezonde drager zijn. Deze kinderen kunnen de ziekte alleen doorgeven als hun partner ook dezelfde afwijking heeft op zijn DNA.

Overige informatie

Omim nummer

Synoniemen:

3-Methylglutaconacidurie type 1
3-methylglutaconzuur CoA hydratase deficiëntie
3-methylglutaconyl CoA hydratase deficiency
3-MG-CoA-hydratase deficiency
MGA, type 1

Meest gebruikte naam

3-Methylglutaconacidurie type 1

Kenniskaarten:

Informatie voor kinderen:

stripalgemeen

Stripboek

Zijn er leden met deze ziekte?

Er zijn momenteel geen leden met ‘3-Methylglutaconacidurie type 1 (3-methylglutaconzuur CoA hydratase)’ bij ons aangemeld.

Datum laatst bewerkt:

16 October 2014

Autorisatie door:

prof. dr. R.J.A. Wanders

Disclaimer

Aan de ziekte-informatie kunnen geen rechten worden ontleend. De informatie is mogelijk niet op alle punten actueel, omdat de ontwikkelingen en inzichten snel kunnen gaan. VKS tracht de ziekte-informatie zo goed mogelijk actueel te houden.
Ervaringsverhalen zijn persoonlijke verhalen. De beschrijving van de ziekte en symptomen gelden voor deze persoon. Zoals voor veel erfelijke ziekten geldt, is er een behoorlijke variatie in ernst onder de patiënten. U kunt uit dit verhaal dan ook geen algemene conclusies trekken. Het verhaal geeft slechts een beeld hoe het leven met deze stofwisselingsziekte in de praktijk eruit kan zien.

Heeft u hulp nodig bij het inloggen?

Vond u deze informatie nuttig? Help ons dan om dit in stand te houden.

Reacties zijn gesloten.