Nieuwe stofwisselingsziekte sneller vast te stellen

Onderzoekers van het Radboudumc en de Radboud universiteit hebben de erfelijke oorzaak gevonden van een tot dusver onbeschreven stofwisselingsziekte die alleen mannen treft. Het foutje in de stofwisseling leidt tot een slecht werkend immuunsysteem waardoor vaak infecties ontstaan en vervetting van de lever en neurologische klachten optreden. De diversiteit aan symptomen maakt het moeilijk deze patienten als groep te diagnosticeren. De onderzoekers vonden echter een eenvoudige bloedtest waarmee patiënten snel zijn op te sporen. De resultaten van het onderzoek zijn gepubliceerd in Nature Communications.

In al onze lichaamscellen zit een zogenoemde ‘V-ATPase pomp’, een biologische pomp die de juiste zuurgraad in de cellen handhaaft. Veel processen in de cel zijn namelijk afhankelijk van een juiste zuurgraad. Defecten in deze pomp kunnen tot ernstige problemen leiden. Tot dusver waren dergelijke defecten gevonden bij patiënten met botziekten, nierfalen en doofheid.

Andere klachten
Bij zijn fundamentele onderzoek naar de functie van het ATP6AP1 gen en het bijbehorende Ac45-eiwit in de hersenen en het hormoonstelsel, stuitte Eric Jansen van het Donders Instituut min of meer toevallig op een relatie met deze V-ATPase pomp. Jansen: “Mijn onderzoek maakte duidelijk dat dit Ac45-eiwit de verzuring van lichaamscellen regelt door de activiteit van die pomp te beïnvloeden. Eiwit en pomp hebben een directe link met elkaar.”

Het fundamentele onderzoek van Jansen werd ineens ook klinisch interessant, toen artsen en onderzoekers van het Radboudumc bij een aantal patiënten fouten (mutaties) in dit gen/eiwit ontdekten. Dirk Lefeber van de afdeling Neurologie: “Deze patiënten hadden geen botziekte of falende nieren en waren ook niet doof , aandoeningen die tot dusver met het ATP6AP1 gen en Ac45 eiwit in verband waren gebracht. Ze hadden heel andere klachten zoals veel infecties, een leververvetting of neurologische klachten. Om uit te zoeken wat hier precies aan de hand was, hebben we ons patiëntenonderzoek gecombineerd met het meer fundamentele onderzoek van Eric Jansen.”

Eiwitten bijknippen
Het gecombineerde onderzoek onder leiding van Lefeber maakt al snel duidelijk waarom mutaties in het ATP6AP1 ook tot die andere, nog niet eerder beschreven symptomen kunnen leiden. Lefeber: “Verzuring blijkt in de verschillende weefsels en cellen op een andere manier geregeld te worden. De verschillende weefsels en cellen modelleren het Ac45 eiwit op hun eigen manier, gieten het in hun eigen, specifieke vorm. Zo knippen hersencellen het eiwit in tweeën, blijft het eiwit intact in leverweefsel en krijgt het in immuuncellen een nog niet eerder beschreven vorm. Daarom veroorzaken verschillende mutaties in het eiwit ook verschillende effecten in verschillende weefsels en cellen. En dat zorgt weer voor uiteenlopende effecten op de verzuring en hele diverse ziektebeelden.”

Een internationale zoektocht leidde uiteindelijk tot de ontdekking van vijf verschillende mutaties in het ATP6AP1 gen bij elf mannelijke patiënten. Nu de mutaties in het ATP6AP1 gen die deze stofwisselingsziekte veroorzaken bekend zijn, kunnen artsen de ziekte veel sneller vaststellen. Waarna de immunologische problemen met medicijnen zijn te behandelen.

Zoekprogramma’s CMBI
De werking van de V-ATPase pomp wordt vaak bestudeerd in bakkersgist. Dat was tot dusver niet goed mogelijk, omdat niet bekend was hoe het Ac45 voor gist er precies uitzag. Als onderdeel van dit onderzoek wist Martijn Huijnen van het CMBI (Centre for Molecular and Biomolecular Informatics) met speciale zoekprogramma’s deze lang gezochte gistvariant op te sporen. Met die kennis kon Tom Stevens van de Universiteit van Oregon de effecten van de eiwitmutaties in gist testen. Zijn gistonderzoek bevestigde dat de Ac45 eiwitten in patiënten inderdaad zo beschadigd zijn dat ze de V-ATPase pomp niet goed meer kunnen aansturen, waardoor de verzuring in de cellen wordt verstoord.
Bron: Radboudumc

Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *

Deze website gebruikt Akismet om spam te verminderen. Bekijk hoe je reactie-gegevens worden verwerkt.