Ziekte van Fabry (α-galactosidase deficiëntie)

Categorie:

Sfingolipide metabolisme

Synoniemen:

Ziekte van Fabry
Anderson-Fabry disease
α-galactosidase deficiency / deficiëntie
GLA deficiency / deficiëntie
Ceramide trihexosidase deficiency / deficiëntie
Diffuse angiokeratoma

Meest gebruikte naam:

Fabry, ziekte van

Samenvatting:

De ziekte van Fabry is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte. Met 'stofwisseling' wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en organen en voor het vrijmaken van energie. De Stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt zich op in de cel, terwijl het mogelijk belangrijke product te weinig of soms helemaal niet meer gevormd wordt. Deze situatie kan tot min of meer ernstige klachten leiden. Dit noemen we een stofwisselingsziekte.
De ziekte van Fabry treedt meestal op op de kinderleeftijd, maar kan zich ook pas op volwassen leeftijd openbaren. Sinds kort is er een behandeling voor de ziekte door middel van enzymvervangingstherapie.

Uit het blad 'Wisselstof':

De afvalverwerking ontspoord
Dit artikel is in XXX verschenen in Scan, het tijdschrift van het UMC Utrecht.

Het AMC is al lange tijd hét centrum voor de behandeling van mensen met de ziekte van Gaucher, een stapelingsziekte waarbij de afvalverwerking in lichaamscellen is ontregeld. Sinds kort worden er ook patiënten behandeld met de verwante ziekte van Fabry. De eerste resultaten zijn succesvol.

Afvalverwerking en recycling zijn geen moderne uitvindingen. Sinds haar bestaan doet de menselijke cel bijvoorbeeld niet anders. In speciale ronde celorganen, de lysosomen, worden overbodige macromoleculen in kleinere stukken geknipt, die de cel daarna weer kan gebruiken. Scheiding aan de bron en recycling is heel gebruikelijk in een mensenleven.
Voor de afbraak van de diverse afvalproducten hebben lysosomen nogal wat gereedschap nodig. Dat gereedschap bestaat uit eiwitten, waarvan de code is opgeslagen in het DNA. 'Op dit moment kennen we ongeveer zestig verschillende eiwitten die zich in de lysosomen met afbraakprocessen bezighouden', zegt biochemicus Hans Aerts. 'Zit er echter ergens een foutje in het coderende DNA, dan is het mogelijk dat een eiwit niet goed meer werkt. Het gevolg is dat een bepaalde stof niet - of maar in beperkte mate - wordt afgebroken. Dat leidt tot een stapeling van die stof in de cel, waardoor mensen vroeg of laat ziekteverschijnselen ontwikkelen.'
In het AMC wordt veel onderzoek gedaan naar de biochemische afbraakprocessen in lysosomen. Inzicht in die processen maakt duidelijk waar iets fout kan gaan. Kennis over de afbraakroute vormt tegelijkertijd ook de basis om eventuele problemen gericht aan te pakken. Aerts: 'We kennen hier een lange traditie van onderzoek naar lysosomale stapelingsziekten die het gevolg zijn van erfelijke afwijkingen. In de jaren zeventig en tachtig ging het aanvankelijk nog alleen om fundamentele biochemische kennis. Maar eind jaren tachtig ontstond langzaam een samenwerking met de kliniek. Op basis van het fundamentele onderzoek waren we in staat om voor een belangrijke lysosomale stapelingsziekte, de ziekte van Gaucher, een therapie te ontwikkelen. We hadden gevonden welk splitsingseiwit defect was bij patiënten met die aandoening. Vanaf 1990 kregen de eerste patiënten dat enzym in een functionele vorm kunstmatig toegediend. Met succes. Vervolgens is in het AMC met goedkeuring van de toenmalige Ziekenfondsraad een lysosomenkliniek opgericht, geleid door hematologe Carla Hollak. Deze kliniek fungeert als centraal punt voor de behandeling en nazorg van Nederlandse Gaucher-patiënten.'

Enzymtherapie
Bij Gaucher is het enzym beta-glucosidase defect. Dat leidt tot een vetstapeling in met name de cellen van de milt, de lever en het beenmerg. Wordt een werkzame vorm van het haperende enzym via een infuus toegediend, dan zijn de patiënten weer in staat om het vet zelf af te breken. De opheldering van de biochemische afbraakroute en de ontdekking van het defecte enzym maakten het mogelijk om een succesvolle enzymtherapie te ontwikkelen voor de ziekte.
Aerts: 'Daarmee werd Gaucher min of meer een model voor de ontwikkeling van andere therapieën voor lysosomale stapelingsziekten. De ongeveer zestig enzymen die in lysosomen actief zijn, kunnen in principe allemaal defect zijn. Wat is dan de te volgen strategie? Vind het defecte enzym en kijk of je dat in een werkzame vorm op de juiste plaats kunt krijgen.'
Een van de andere ontsporingen in de cellulaire afvalverwerking leidt tot de ziekte van Pompe. Aerts: 'Bij deze ziekte zit het defect in het enzym alfa-glucosidase, dat nauw verwant is met beta-glucosidase. In navolging van Gaucher is daarvoor ook een enzymtherapie in ontwikkeling. In Rotterdam loopt op dit moment een klinische studie naar de effectiviteit van dit middel.'
Samen met de AMC-afdelingen Biochemie, Kindergeneeskunde en Inwendige geneeskunde heeft arts-onderzoeker Gabor Linthorst de afgelopen jaren gewerkt aan een therapie voor een derde lysosomale stapelingsziekte: de ziekte van Fabry. Het defecte enzym is ditmaal alfa-galactosidase A. De therapie die er staat aan te komen is het toedienen van een werkzame vorm van het defecte enzym.

Geliefd doelwit
Fabry is een aandoening die ligt op het X-chromosoom. Dit betekent dat de ziekte in principe alleen bij mannen voorkomt en vrouwen alleen draagster zijn. Mannen beschikken maar over één X-chromosoom. Is de genetische code voor het enzym alfa-galactosidase A in dat chromosoom defect, dan is er geen tweede X-chromosoom om op terug te vallen. Vrouwen hebben twee X-chromosomen, waardoor een defect gen in het ene chromosoom kan worden gecompenseerd door een functionerend gen in het andere. 'Desondanks zijn er aanwijzingen', zegt Aerts, 'dat ook vrouwen sommige symptomen van de ziekte van Fabry kunnen krijgen. Dat is mogelijk als alleen het defecte gen wordt aangezet en het goed functionerende gen wordt uitgeschakeld. We zijn aan het onderzoeken of dat bij Fabry inderdaad het geval is en dan bij vrouwen toch ziekteverschijnselen kan veroorzaken.'
Bij lysosomale defecten treedt de stapeling niet in alle lichaamscellen even sterk op. Bij Fabry zijn de endotheelcellen, de cellen in de vaatwand, een geliefd doelwit. Linthorst: 'Door de stapeling van vetstoffen zwellen die cellen op, waardoor de doorsnede van de bloedvaten steeds kleiner wordt. Dat leidt op termijn tot kritische vernauwingen en blokkades in de kleine bloedvaatjes. Op middelbare leeftijd manifesteren zich de klachten steeds duidelijker. Er treden vaak veel kleine herseninfarcten op, waardoor behoorlijk wat problemen kunnen ontstaan. De vaatschade in de nieren leidt tot een verminderde zuiveringscapaciteit van het bloed, waardoor Fabry-patiënten afhankelijk worden van dialyse of een niertransplantatie. Ook hartproblemen komen veelvuldig voor.'
Een opvallende klacht op jonge leeftijd is de frequente pijn in handen en voeten. Het is nog niet helemaal duidelijk waaraan dat te wijten is. Linthorst: 'We denken dat die pijn wordt veroorzaakt door een stapeling van vetstoffen in de zenuwcellen, waardoor een deel van die cellen afsterft. De pijn is het sterkst op jonge leeftijd en neemt daarna af. Bovendien zie je dat patiënten het verschil tussen koud en warm water op latere leeftijd niet goed meer kunnen vaststellen. Dat wijst in de richting van het afsterven van zenuwcellen, maar bewezen hebben we dat nog niet. Verder kunnen ook in de ogen en huid vetstapelingen optreden.'

Experimenteel
In de jaren zeventig had dermatoloog Willem de Groot al veel onderzoek gedaan naar Fabry-patiënten. Hij bracht families in kaart en stelde uitgebreide stambomen op. Uit die tijd dateert ook veel fundamenteel onderzoek naar de ziekte. Aerts en Linthorst pakten het onderzoek ongeveer twee jaar geleden weer op, omdat er een geneesmiddel beschikbaar kwam dat klinisch zou worden getest. Het AMC wilde daaraan meedoen.
Linthorst: 'Inmiddels hebben we een aantal patiënten anderhalf jaar met deze aanvullende enzymtherapie behandeld. Het ziet ernaar uit dat de stapeling goed wordt bestreden. Vooraf hebben we bij die patiënten met een biopt een klein stukje weefsel weggenomen van het hart, de huid en de nieren om de ernst van de stapeling vast te stellen. Daarna hebben we een deel van de patiënten de enzymtherapie gegeven en een deel een placebo. Na enige tijd hebben we opnieuw een biopt genomen en daaruit blijkt dat de stapeling bij de patiënten door de enzymtherapie inderdaad afneemt. We kijken nu of dat ook gepaard gaat met een functieherstel van de organen - of hart en nieren na de afbraak van de stapeling ook beter gaan werken.'
De experimentele therapie (goedkeuring van het middel wordt dit jaar verwacht) vergt wel het nodige van de patiënt. Eens in de twee weken moet hij in het AMC een halve dag aan het infuus. Na anderhalf jaar therapie ervaren verschillende patiënten dat als een behoorlijke belasting die een aanslag pleegt op hun levenspatroon.
Linthorst: 'Met een lagere dosis kunnen de patiënten de therapie misschien thuis uitvoeren. Dat zou een grote vooruitgang zijn. Daarom zijn we ook naarstig op zoek naar een marker, die ons kan vertellen wat het effect is van de therapie. We speuren naar een stofje in het bloed of de urine, dat precies verklapt wat er in de cellen aan de hand is. Denk bijvoorbeeld aan een stof die door de zieke stapelingscellen wordt uitgescheiden. Zie je na het starten van de therapie de concentratie van die stof dalen, dan is dat een mooie afgeleide. Maar het is ook mogelijk dat je ineens weer een uniek eiwit ziet opduiken dat pas geproduceerd wordt aan het einde van de afbraakketen. Daaraan kun je ook aflezen dat het defect wordt opgeheven. Varieer je de dosis, dan kun je aan die "verklikkerstof" precies aflezen wat de optimale dosis is.'
Wat verder weg in de ontwikkeling ligt de zogeheten substraatdeprivatie, die bij Gaucher-patiënten al sporadisch wordt toegepast. Aerts: 'In dit geval probeer je met behulp van een pilletje een rem te zetten op de aanmaak van de stapelingsproducten. Hoe minder afval er wordt geproduceerd, hoe minder recycling er nodig is. Op deze manier is de therapie hopelijk ook patiëntvriendelijker te maken. Een combinatie van minder aanmaak en een betere afbraak - dus van pil en enzymtherapie - levert waarschijnlijk nog meer effect op.'

Betrouwbaar
Aerts en Linthorst zijn ook op zoek naar betrouwbare getallen over hoeveel mensen drager zijn van het defecte gen van Fabry. Het dragerschap bij de meeste lysosomale stapelingsziekten is ongeveer een op de vijftig tot honderd mensen. Bij Fabry is dat veel minder. Voorlopige cijfers spreken van een op de tien- tot veertigduizend. Die getallen kunnen kloppen, maar de kans bestaat dat veel patiënten gewoon niet herkend worden.
Linthorst: 'Dat komt omdat de aandoening zich op enorm uiteenlopende manieren kan manifesteren. Kleine rode vlekjes op de huid, nier- of hartproblemen, pijn aan voeten en handen en kleine herseninfarcten maken allemaal deel uit van het brede spectrum aan klinische verschijnselen dat door de ziekte kan worden veroorzaakt. Bovendien doen die verschijnselen zich in allerlei gradaties voor, van heel lichte tot zeer ernstige mate. Die enorme veelvormigheid maakt herkenning niet eenvoudig. Mensen op middelbare leeftijd met een onverklaarbare vorm van hart- of nierfalen kunnen bijvoorbeeld Fabry hebben.'
Om de frequentie van het dragerschap in Nederland in kaart te brengen zijn twee verschillende projecten opgestart. Linthorst: 'Bij Fabrypatiënten is nierdialyse vaak de laatste stap in het ziekteproces. Van veel mensen is niet bekend waarom de nieren ermee ophouden. Daarom gaan we in een dialysegroep screenen op het gen van Fabry. Naast screening in deze risicogroep willen we ook een beeld krijgen van de gemiddelde kans binnen de Nederlandse populatie. We hebben onlangs toestemming gekregen om met het bloed van de hielprikkaartjes, die gemaakt worden van iedere boreling, een geanonimiseerd onderzoek naar het dragerschap van Fabry te doen. Kloppen de huidige cijfers, dan is er niets aan de hand. Vinden we (net zoals bij de andere lysosomale stapelingsziekten) echter een frequentie van een op de honderd, dan komen de zaken heel anders te liggen. In de loop van dit jaar weten we of we ons daar druk over moeten gaan maken.'

Pieter Lomans

Datum laatst bewerkt:

2012-04-03 16:21:13

Let op: U bent niet ingelogd. U mist mogelijk informatie. Ga terug naar ziekte-informatie en log in om de volledige tekst te bekijken.