MPS 3 Syndroom van Sanfilippo

Categorie:

MPS en Oligosaccharidoses

Synoniemen:

Syndroom van Sanfilippo
Ziekte van Sanfilippo
Mucopolysaccharidose Type III
MPS 3
Oligophrenische polydystrofie
Heparane sulfanidase deficiëntie

Er zijn vier subtypen van het syndroom, elk veroorzaakt door een ander enzym. Deze subtypen worden apart behandeld. Het zijn:
- MPS 3a (Sanfilippo A) heparan N-sulfatase
- MPS 3b (Sanfilippo B) α-N-acetylglucosaminidase
- MPS 3c (Sanfilippo C) N-Ac-transferase
- MPS 3d (Sanfilippo D) N-acetylglucosamine-6-sulfatase

Meest gebruikte naam:

Sanfilippo, syndroom van (MPS 3)

Samenvatting:

MPS 3 is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte, die ook wel het Syndroom van Sanfilippo wordt genoemd. Met 'stofwisseling' wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren, botten en organen en voor het vrijmaken van energie. De Stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt zich op in de cel, terwijl het mogelijk belangrijke product te weinig of soms helemaal niet meer gevormd wordt. Deze situatie kan tot min of meer ernstige klachten leiden. Dit noemen we een stofwisselingsziekte.
Patiënten met het syndroom van Sanfillippo worden normaal geboren, maar beginnen op een gegeven moment verstandelijk achter te raken. Naarmate de ziekte vordert gaan hun verstandelijke vermogens steeds verder achteruit en verleren ze alles wat ze ooit geleerd hadden. Over het algemeen worden Sanfilippopatiënten niet oud. Er zijn vier varianten van de ziekte, waarbij het defecte Enzym verschilt. De symptomen zijn echter vrijwel altijd gelijk, al verschilt het per patiënt hoe ernstig en hoe snel de ziekte verloopt.

Uit het blad 'Wisselstof':

Juni 2011: Kort wetenschapsnieuws

Onderzoek met genisteïne bij de ziekte van Sanfilippo

De ziekte van Sanfilippo (MPS III) is een lysosomale stapelingsziekte en wordt veroorzaakt door stapeling van heparansulfaat. MPS III is vooral een progressieve hersenziekte, doordat het stapelende heparansulfaat de hersenen steeds meer aantast, waardoor een vorm van ‘dementie’ op de kinderleeftijd ontstaat, vaak met gedragsproblemen, en later ook met motorische problemen. Patiënten met MPS III overlijden vaak op jonge leeftijd.
Al jaren wordt gezocht naar een behandeling voor deze stofwisselingsziekte. Een mogelijke behandeling bestaat uit het remmen van de aanmaak van het heparansulfaat, waardoor de stapeling wordt vertraagd of zelfs kan stoppen, vooral als er nog een heel klein beetje afbraak mogelijk is. Een stof die dit lijkt te kunnen doen, is genisteïne, een stof uit o.a. sojabonen.

In een eerste onderzoek, uitgevoerd in Polen in 2009 bij tien kinderen met MPS III, leek inderdaad de hoeveelheid heparansulfaat in de urine te dalen door genisteïne. Ook leek de structuur van de haren en het gedrag bij een aantal van de kinderen te verbeteren.

Omdat dit Poolse onderzoek maar bij een klein aantal kinderen was gedaan en het niet goed mogelijk was om op grond van dit onderzoek zeker te weten of genisteïne nu echt werkt,  hebben wij in Nederland, met steun van de Stichting Metakids een groot onderzoek uitgevoerd bij 30 patiënten met het Sanfilippo syndroom. Hierin werd het effect van genisteïne (10 mg per kg lichaamsgewicht per dag; twee keer zoveel als in het Poolse onderzoek) vergeleken met een placebo (een zogenaamd nep medicijn). De patiënten die aan de studie deelnamen, kregen in een eerste periode (6 maanden) genisteïne of placebo en, na een maand pauze, in een tweede periode (weer 6 maanden) placebo of genisteïne. Wat ze kregen in de eerste periode en in de tweede periode werd door loting bepaald en was tijdens het onderzoek niet bekend bij de ouders of de onderzoekers.

Op verschillende momenten tijdens het onderzoek werd bloed geprikt, urine verzameld, een paar haren uitgetrokken en vragenlijsten ingevuld. Direct aansluitend werd een vervolgstudie gedaan, waarbij alle patiënten door konden gaan met het gebruik van genisteïne, en waardoor één groep (namelijk die patiënten die in de tweede 6 maanden genisteïne gebruikten) in de studie meer dan 1 jaar genisteïne gebruikten, zodat wij ook konden kijken naar het effect van langer gebruik.

Wij hebben nu alle resultaten van het onderzoek en het blijkt dat het gebruik van genisteïne leidt tot een kleine, maar duidelijke (statistisch significante) daling van het heparansulfaat in het bloed en een geringe daling van het heparansulfaat in urine. Onderzoek naar de haren, de resultaten van de vragenlijsten naar gedrag en het kunnen voorspellen door de ouders en verzorgers wanneer de patiënt het genisteïne of het placebo gebruikte, liet helaas geen effect zien van genisteïne.

Ons onderzoek laat dus zien dat genisteïne wel de hoeveelheid stapeling van heparansulfaat in bloed iets kan verlagen, maar dat de nu gebruikte dosis waarschijnlijk te laag is om echt invloed te hebben op de gezondheidstoestand van de patiënten. Dat is natuurlijk jammer, maar het is wel bemoedigend dat genisteïne wel invloed heeft! Er zal dan ook zeer waarschijnlijk binnenkort een onderzoek gestart worden met een speciale nieuwe geconcentreerde vorm van genisteïne die dan in een veel hogere dosis gegeven kan worden (160 mg per kg lichaamsgewicht per dag). Dit onderzoek zal waarschijnlijk eerst in Engeland starten.

Bron: drs. Jessica de Ruijter, arts-onderzoeker, AMC Amsterdam

November 2010 (ingekort): Informatie

In de bres voor Sanfilippo patiënten
Van natuurlijk beloop naar behandeling

Tijdens het promotieonderzoek heeft Marlies Valstar, arts-onderzoeker in het AMC, gegevens van alle patiënten die ooit gediagnosticeerd zijn in Nederland, verzameld. Voor alle typen Sanfilippo (A, B, C en D) en ook gegevens van overleden patiënten. Ze wilde weten hoe oud patiënten werden, welke problemen ze hadden en wanneer de eerste symptomen ontstonden. Ze heeft alle levende patiënten zelf onderzocht. ‘We wilden een beter beeld van de ziekte krijgen’, zegt Valstar.
Daarnaast wilde Valstar weten met welke genetische afwijkingen de ziekte van Sanfilippo gepaard ging. Valstar: ‘Sanfilippo type A is het meest voorkomend. Sommige patiënten worden ouder dan gedacht. Aangenomen werd dat patiënten de leeftijd van 18 jaar niet haalden. Maar er blijken, veel meer dan gedacht, ook patiënten met een milder beloop. Die kunnen wel 50 of 60 jaar worden. Als je weet dat je kind zo oud kan worden, kun je hun leven en de verwachtingen eromheen heel anders indelen.’ Uit het onderzoek wordt duidelijk dat bij alle typen Sanfilippo er milder en ernstiger beloop van de ziekte mogelijk is, afhankelijk van de afwijkingen in het DNA. Type C is zeldzaam in Nederland en er zijn minder verschillen tussen patiënten gevonden. ‘Bij type C  was eerst niet bekend waar het gendefect lag. Nu weten we welke mutaties er in Nederland voorkomen en we hebben zelfs nog nieuwe mutaties gevonden. Het is belangrijk voor eventuele prenatale diagnostiek bij een volgende zwangerschap.’ Type D is zeer zeldzaam.

Kwaliteit van leven
Het derde onderdeel van het onderzoek richtte zich op psychologische testen, om samen met een psycholoog, de mentale ontwikkeling te kunnen meten. Kinderen moeten dan bijvoorbeeld kijken naar voorwerpen of puzzeltjes doen. Zo kan het niveau van het kind ingeschat worden. Het doel is tweeledig: ‘Soms kunnen kinderen nog lang praten en kunnen en begrijpen ze andere dingen al lang niet meer. Het is dan belangrijk voor ouders om te weten, anders overschatten ze hun kind. Daarnaast is het belangrijk om inzicht te hebben in de ontwikkeling van de kinderen, met het oog op de behandelingen die mogelijk gaan komen. We willen dat patiënten er op vooruitgaan en dat moeten we kunnen meten’, zegt Valstar.
Ook is er in samenwerking met de psychosociale afdeling gekeken naar de kwaliteit van leven van ouders met Sanfilippo kinderen. Het onderzoek naar kwaliteit van leven met stofwisselingsziekten liep al. ‘Ouders van patiënten met stofwisselingsziekten, waaronder de ziekte van Sanfilippo, hebben een lagere kwaliteit van leven. We dachten dat het met de ernst van de ziekte en de problemen van de kinderen te maken had, maar dat viel erg mee. Vooral sociale factoren, zoals ondersteuning en vriendschappen, zijn belangrijker dan de ziekte zelf.’

Naast alle belangrijke basisvoorwaarden, zoals natuurlijk beloop studie, het vinden van genafwijkingen en het ontwikkelen van psychologische tests, is in het AMC ook onderzoek naar mogelijke behandelingen in gang gezet.

Wondermiddel?
Het was al langer bekend dat het middel genisteïne (een isoflavone afkomstig uit planten) in gekweekte huidcellen (fibroblasten) de aanmaak en stapeling van heparansulfaat remt. Bij de afbraak van heparansulfaat zijn verschillende enzymen betrokken. Bij Sanfilippo is er een afwijking in één van de vier enzymen. Daarom zijn er vier typen, waarvan de verschijnselen niet te onderscheiden zijn. Heparansulfaat kan niet omgezet worden en stapelt. In Polen is naar aanleiding van de studie in fibroblasten het middel genisteïne aan tien patiënten gegeven. ‘Het leek beter te gaan met de patiënten, maar ouders wisten dat hun kind het middel kreeg. Het middel is verkrijgbaar via internet. Het wordt soms gebruikt door o.a. sporters en vrouwen in de overgang. Ook Sanfilippo ouders kochten het middel. We vonden dat het middel beter onderzocht moest worden, want ik vind dat ouders geen middelen moeten geven, die misschien niet helpen’, zegt Valstar. Dus is ze vorig jaar een onderzoek gestart naar genisteïne onder 30 patiënten. Patiënten krijgen een half jaar een placebo (neppil) en een half jaar genisteïne. Er wordt ondermeer gekeken naar heparansulfaat in de urine en plasma en ouders vullen vragenlijsten in over hoe het met hun kind gaat. De resultaten zijn pas aan het eind van dit jaar bekend. ‘Wat er ook uitkomt, het is goed dat we het gedaan hebben, want dan hebben we zekerheid. Genisteïne is in ieder geval geen wondermiddel, maar misschien kan het toch helpen en geeft het een ingang om verder te kijken.’ 

Waar Valstar meer van verwacht is van intrathecale enzymtherapie. Deze zomer is voor Sanfilippo type A in het AMC en Manchester een trial gestart. Het is een fase I/II studie waarbij naar de veiligheid en effectiviteit van het middel gekeken wordt. Bij intrathecale enzymtherapie wordt het enzym via een klein “kastje” bij de wervelkolom direct in het hersenvocht gebracht. Bij het geven van het enzym via de bloedbaan is het probleem dat het middel niet over de bloedhersenbarrière komt. Valstar: ‘In pre-klinische studies bleek de therapie veilig bij apen. Bij honden en muizen met het Sanfilippo syndroom is effect gezien. Het gedrag van de dieren verbeterde en ze gingen beter functioneren. De muizen moesten bijvoorbeeld op een stokje lopen. Een gezonde muis klimt erop, een Sanfilippo muis snapt niet hoe hij op het stokje moet klimmen en laat zich vallen en een behandelde Sanfilippo muis loopt over het stokje. Dat is veelbelovend en spannend. Het is wel een zware studie, die veel vergt van de families. Aan de andere kant is het een kans.’ In totaal doen 12 kinderen mee, zes in Manchester en zes in Nederland. Kinderen krijgen één keer per twee weken of een keer per maand enzymtherapie. Het onderzoek loopt een jaar. Niet alle patiënten beginnen gelijktijdig. ‘Bij de eerste patiënt moet het eerst twee keer goed gaan, voordat we de anderen gaan behandelen. Het is toch een risico als het mis gaat.’ Om aan de studie mee te kunnen doen, moeten de patiënten met Sanfilippo type A een ontwikkelingsniveau van boven één jaar hebben, kunnen praten en kunnen lopen. Veel patiënten vallen dan ook af.

Hematopoietische stamceltransplantatie
Een andere mogelijke behandeling voor Sanfilippo, is een hematopoietische stamceltransplantatie. ‘Een hematopoietische stamceltransplantatie werkt wel goed voor MPS I, maar niet voor MPS II en MPS III. Dit begrijpen we nog niet goed. We weten dat het niet werkt bij Sanfilippo patiënten die al symptomen hebben. Vaak wordt pas ontdekt dat een kind het Sanfilippo syndroom heeft als er al symptomen zijn, daarom is deze behandeling voor veel patiënten geen optie. We weten nog niet of het werkt bij hele jonge patiënten die de transplantatie ondergaan, voordat ze symptomen hebben. Dit hopen we de komende jaren te leren.
Al het onderzoek naar Sanfilippo heeft meer kennis over de ziekte opgeleverd. Voor ouders van de huidige patiënten zorgt dit voor meer en betere begeleiding. ‘We hebben een boekje geschreven waarin de ziekte uitgelegd wordt en wat je het beste kunt doen aan bijvoorbeeld slaap- en gedragsproblemen.’ Voorlopig blijft het dokteren aan symptomen en niet aan de ziekte zelf. Valstar: ‘Ik vind het mooi om te zien dat je met advies en specifieke middelen de situatie toch kunt verbeteren. Als een kind met behulp van medicijnen beter gaat slapen, is dat een enorme verlichting voor het gezin. Het zijn kleine, maar toch heel grote dingen.’ Voor de toekomst hoopt Valstar dat artsen patiënten meer behandelingen kunnen bieden, die de symptomen van de ziekte in ieder geval stabiliseren. Uiteindelijk hoopt ze dat de ziekte te genezen is, al zal dat moeilijk zijn.

Marjolein van der Burgt

 

Datum laatst bewerkt:

2012-04-03 16:21:13

Let op: U bent niet ingelogd. U mist mogelijk informatie. Ga terug naar ziekte-informatie en log in om de volledige tekst te bekijken.