CDG-1a (PMM2-CDG)

Categorie:

Congenitale defecten van de glycosylering (CDG)

Synoniemen:

Congenital disorder of glycosylation, type 1a
CDG-1a
Phosphomannomutase 2 deficiency / deficiëntie
PMM2 deficiency / deficiëntie
Carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome, type 1a
Syndroom van Jaeken

Meest gebruikte naam:

CDG-1a (PMM2-CDG)

Samenvatting:

CDG-1a (PMM2-CDG) is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte. Met 'stofwisseling' wordt het omzetten en verwerken van stoffen in ons lichaam bedoeld. Dat is nodig voor de opbouw van weefsels, zoals spieren botten en organen en voor het vrijmaken van energie. De Stofwisseling vindt plaats in alle cellen van ons lichaam, waar enzymen hun werk doen. Als er iets mis is met een enzym, is de stofwisseling verstoord. Een bepaalde stof kan niet meer worden omgezet en hoopt zich op in de cel. Als dit tot klachten leidt, noemen we het een stofwisselingsziekte.
CDG-1a (PMM2-CDG) is de meest voorkomende vorm van het CDG-syndroom. Kinderen met deze ziekte hebben vaak al vanaf de geboorte typische lichamelijke kenmerken. Vaak hebben zij een ontwikkelingsachterstand, maar de ernst daarvan verschilt per patiënt. Er is geen behandeling mogelijk voor CDG-1a (PMM2-CDG). Hoewel een gedeelte van de patiëntjes op jonge leeftijd overlijdt door de ziekte, zijn er ook verschillende volwassen patiënten bekend.

Uit het blad 'Wisselstof':

Juni 2011 (ingekort)

Van PMM2-CDG (CDG-1a) naar het mildere PMI-CDG (CDG-1b)?

Onderstaand schema is een vereenvoudigde weergave van de eerste stappen van de glycosyleringsroute. Uit het mannose-1-fosfaat (rechts in het schema) wordt de nucleotidesuiker GDP-mannose en mannose-6-fosfaat gevormd, één van de bouwstenen voor de suikerbomen op de eiwitten.
Bij PMI-CDG (CDG-1b) werkt het enzym fosfomannose isomerase (PMI) niet goed. Fructose-6-fosfaat wordt daardoor niet voldoende omgezet in mannose-6-fosfaat. Wel is er nog een “zijweg”: mannose-6-fosfaat kan ook uit mannose worden geproduceerd. Door patiënten extra mannose te geven, kan er dus meer mannose-6-fosfaat geproduceerd worden, waardoor de ernst van de symptomen afneemt. Dit is de standaardbehandeling voor patiënten met PMI-CDG.

Het is in theorie mogelijk om van PMM2-CDG, de mildere vorm PMI-CDG te maken. Hier volgt een korte uitleg. Alle reacties in het schema zijn evenwichtsreacties, dat betekent dat ze beide kanten op verlopen. Als je deze patiënten alleen extra mannose zou geven, kan het daaruit gevormde mannose-6-fosfaat twee kanten op: via PMI naar fructose-6-fosfaat, of via fosfomannomutase 2 (PMM2) naar mannose-1-fosfaat. Omdat PMM2 bij PMM2-CDG niet goed werkt, zal het mannose-6-fosfaat “de weg van de minste weerstand” kiezen en de reactie naar links volgen. Door PMI te remmen (en zo dus kunstmatig PMI-CDG te creëren) zal de reactie via PMM2 beter verlopen, waardoor er meer mannose-1-fosfaat gevormd wordt. Theoretisch zal een combinatiebehandeling met mannose en een PMI-remmer de symptomen van PMM2-CDG dus doen afnemen.
Op dit moment lukt dat in celculturen, maar voordat het bij patiënten zover is, is er al wel de nodige tijd voorbij. Bovendien is al duidelijk dat dit niet voor iedereen werkt en dat dus nog verder gezocht moet worden.

Anja Klaren-Baarslag, met dank aan dr. Eva Morava


November 2009

What’s in a name?
CDG krijgt nieuwe naamgeving

Eind vorig jaar stelde de Leuvense kinderarts en ontdekker van CDG (congenitale defecten in de glycosylering) Prof. Dr. Jaeken samen met enkele collegae een nieuwe naamgeving voor CDG voor. In eerste instantie was niet iedereen blij met de nieuwe naamgeving, maar het lijkt erop dat de nieuwe naamgeving binnenkort een feit is. In een gesprek met dr. Eva Morava, kinderarts metabole ziekten in het UMC St. Radboud, dr. Dirk Lefeber, onderzoeker glycosyleringsziekten (klinisch biochemisch geneticus) in het UMC St. Radboud, en enkele ouders van CDG patiënten wordt duidelijk hoe er tegen de nieuwe naamgeving aangekeken wordt. 

De Belgische kinderarts professor Jaeken was de eerste die in 1978 twee kinderen beschreef met toen nog de naam Carbohydrate Deficient Glycoprotein syndrome. Zijn patiëntjes leden aan de variant CDG-Ia, ook wel het syndroom van Jaeken genoemd naar de ontdekker ervan. Dit is de meest voorkomende vorm van CDG.
In 1999 waren zes verschillende CDG types bekend en men voorzag een groei aan nieuwe gendefecten. Dit was reden voor een naamsverandering naar “Congenital Disorders of Glycosylation” met een onderverdeling in type 1(a-) en 2(a-). Die indeling is ontstaan op basis van biochemische kenmerken. Morava: ‘Dat is niet belangrijk voor de patiënt, maar wel voor de biochemici. Wat betreft symptomen, kan ik niet zeggen dat type 1 altijd zus is en type 2 altijd zo.’

Hoezo naamsverandering?
CDG is een grote, groeiende groep van ziekten. Vanuit het lab kwam de behoefte om de namen te veranderen. Er zijn veel nieuwe enzymdefecten in de glycosylering gevonden en de letters uit het alfabet raken langzamerhand op. Nu heb je CDG-Ia, CDG-Ib, CDG-Ic enz. ‘Het abc is willekeurig, het zegt alleen iets over de volgorde waarin de enzymdefecten zijn ontdekt, waarbij ‘a’ het eerste is ontdekt’, zegt Morava. ‘Daarnaast werden er soms enzymdefecten gevonden, waarbij niet duidelijk was tot welk type CDG het behoorde’, vervolgt Morava.
Lefeber vult aan: ‘Vooral bij CDG type 2 ontstaat een wildgroei aan defecten, die niet alleen de glycosylering aantasten, maar wel een afwijkende type 2 screening hebben.’
Voor de wetenschappers is duidelijk dat er iets moet veranderen in de naamgeving, maar hoe dat het beste kan, is de vraag.
Morava: ‘Het voorstel van Prof. Jaeken is om het abc te vergeten en de naam van het gendefect te geven. Bijvoorbeeld CDG-Ia wordt PMM2-CDG. Maar het is nog een open vraag wat we moeten doen als de gendefecten nog niet bekend zijn. Wellicht blijft dat CDG-x.’
 

Oude naam	Nieuwe naam
CDG-Ia	PMM2-CDG
CDG-Ib	MPI-CDG
CDG-Ic	ALG6-CDG
CDG-Id	NOT56L-CDG
CDG-IIa	MGAT2-CDG
CDG-IIb	GLS1-CDG

Keerzijde
De naam CDG blijft wel gelden voor de gehele groep ziekten, maar er worden andere ziekten aan toegevoegd. Dit levert meteen een aantal knelpunten op die nog opgelost moeten worden en een van de moeilijkste knelpunten is welke ziekten worden tot CDG gerekend en welke niet? ‘In de laatste jaren zijn er veel genetische syndromen ontdekt, die een afwijking in de glycosylering laten zien. De vraag is, is het CDG of een secundaire afwijking in de glycosylering? Als het een multisysteem ziekte (een ziekte die effect heeft op het hele lichaam) is en in het bloed of de urine zijn glycosyleringsafwijkingen gevonden, is het CDG. De discussie gaat of glycosyleringsdefecten die alleen de hersenen of de spieren aantasten ook tot CDG gerekend mogen worden. Biochemisch gezien zijn deze glycosyleringsdefecten ook aangeboren aandoeningen van de glycosylering, dus CDG. Maar vanuit het standpunt van patiënten zie ik geen nut om iemand waarbij de glycosyleringsafwijking bijvoorbeeld alleen klachten geeft aan de spieren, tot CDG te rekenen. Je wilt patiëntengroepen vormen met dezelfde ziektebeelden. Lotgenotencontact helpt als mensen vergelijkbare problemen hebben’, zegt Morava.
Lefeber: ‘De neiging om er een geheel van te maken, begrijp ik wel. Het doel is om meer aandacht te creëren voor een ziekte. Hoe meer patiënten, hoe meer belangen. Maar omdat kunstmatig patiëntgroepen gecombineerd worden, is het nog maar de vraag of dit bijdraagt aan de juiste zorg voor patiënten.’

Naamsverandering definitief?
Op de vraag of de nieuwe naamgeving definitief is, antwoordt Morava: ‘Jaeken en collegae hebben hun voorstel gepubliceerd en als er geen tegenpublicaties komen, dan is het voorstel geaccepteerd. Ik denk niet dat er tegenpublicaties komen, hoewel ik me afvraag of iedereen blij is met de verandering en of het de beste oplossing is. Voor mij lijkt het verstandig om mee te doen op basis van consensus en door mij persoonlijke enorm opkijken naar prof. Jaeken.
Een voordeel van de nieuwe naamgeving is wel dat het gendefect altijd hetzelfde blijft.’
Lefeber: ‘Ik zou graag de indeling in type I en II willen behouden, maar om een allesomvattend voorstel te geven is lastig. Het is belangrijk om de patiëntenzorg in tact te houden, de biochemici komen er wel uit.’
Morava: ‘Ik was niet zo blij met de nieuwe naamgeving, hoewel ik het punt van Jaeken en collegae wel zie. Voor het lab is het niet erg en voor ons artsen ook niet. Wel vind ik het vrij ingewikkeld voor ouders van kinderen met CDG, vooral als ze de diagnose al hebben. Het lijkt me moeilijk om oude literatuur te zoeken. Maar ik weet nog niet in hoeverre ouders het echt moeilijk vinden.’ Er komt voorlopig een overgangsperiode waarin de oude naam tussen haakjes achter de nieuwe naam staat. ‘Wij moeten samen met VKS goede voorlichting aan ouders geven over de naamsverandering’, zegt Morava.

 

Datum laatst bewerkt:

2012-01-31 11:34:53

Ervaringsdeskundigen:

Esther werd in 1990 geboren en bleek de ziekte CDG 1a te hebben. Ze is veertien jaar geworden. Een gesprek met haar moeder Gerda.

Esther werd twee weken te vroeg geboren. Ze woog maar viereneenhalf pond. Ze had moeite om haar flesjes leeg te drinken en ze had moeite om op temperatuur te komen. Daarom werd ze in een couveuse gelegd. Haar ene voetje stond in een rare stand, maar de artsen dachten dat ze tijdens de zwangerschap/bevalling klem had gezeten en dat het met fysiotherapie wel weer goed zou komen. Verder was er niets aan haar te zien. Gerda: ‘Toen ik haar in het ziekenhuis voor het eerst in bad deed, viel het me wel op dat haar onderlichaam zo mager was in vergelijking met haar oudere zusje. Ze had knokige knietjes en smalle, lange voetjes. Ik schrok daar ook wel een beetje van. Achteraf gezien was dat wel raar.’ Eenmaal thuis bleef  Esther erg veel moeite houden met het leegdrinken van haar flesjes en groeide ze ook niet goed. Op een gegeven moment begon ze ook haar voeding over te geven. Toen ze zeven weken  was, is ze opgenomen in het ziekenhuis, want aan de hand van de voeding die ze binnenkreeg, had ze toch meer moeten groeien.

Diagnose
Na vele onderzoeken, waar niks uit kwam, werd ze overgeplaatst naar een academisch ziekenhuis. Daar begon men met sondevoeding en werden meer onderzoeken gedaan. Ondanks de sondevoeding bleef ze slecht groeien. Ook het spugen bleef een probleem ondanks medicatie hiertegen. Verder was ze erg slap en maakte ze weinig contact.  Ze was wel stabiel, dus toen haar ouders leerden hoe ze een neus-maagsonde in moesten brengen, mocht ze op een leeftijd van vijfeneenhalve maand weer naar huis. Het was nog steeds niet duidelijk wat er aan de hand was en ze bleef overgeven. De metabool kinderarts en Klinisch geneticus bleven poliklinisch onderzoeken uitvoeren. Er werd  bloed opgestuurd naar een metabool laboratorium. Toen Esther tien maanden was, kwam de uitslag. Gerda: ‘Het bleek dat een achternichtje, de dochter van een neef van mijn man, in hetzelfde ziekenhuis lag. Zij had duidelijk CDG 1a en omdat het een erfelijke ziekte is en we dezelfde niet veel voorkomende achternaam hadden, legden de artsen het verband.’

Hoe verder?
In het ziekenhuis kregen Gerda en haar man uitleg over het syndroom, maar dat drong op dat moment niet echt door. Pas thuis kwamen alle vragen. ‘Wat betekent het dat ze achter zal blijven in de ontwikkeling? Kan ze leren lopen? Wordt ze zindelijk? Kan ze leren praten? Kan ze naar school? De meeste antwoorden waren niet positief. De ernst van de ziekte drong toen pas echt tot ons door’, aldus Gerda. ‘We kregen de diagnose in december en in januari overleed ons achternichtje op een leeftijd van vier maanden. Hoe gaat het dan verder? De artsen waarschuwden dat de eerste zes à zeven jaar moeilijk zouden zijn. Het risico op infecties is dan het grootst. Daarna zou ze sterker worden en minder vaak ziek zijn. De levensverwachting is bij deze ziekte moeilijk te voorspellen.

De ziekte van Esther was voor haar ouders wel een reden om af te zien van meer kinderen. In die tijd was geen prenatale diagnostiek mogelijk. Gerda: ‘Het is maar goed dat je niet alles van tevoren weet. Als je het laat onderzoeken moet je wel al weten wat je wilt doen als je kindje ziek blijkt. Wat voor moeilijke beslissing moet je dan nemen? Dit is onze persoonlijke mening, maar ik wil daarmee absoluut geen oordeel vellen over mensen die daarover anders denken.’

Dagelijks leven
Om te leren bewegen kreeg Esther fysiotherapie aan huis. Via een revalidatiecentrum kreeg de familie hulp bij het maken van aanpassingen in het dagelijks leven. Er was veel nodig, van onder andere een aangepaste wandelwagen, een bedbox voor in de huiskamer tot een elektrisch verstelbaar bed. Een zelfgemaakt karretje achter de fiets met daarin het autostoeltje waar ze dan in kon zitten. Later een rolstoel en een rolstoelfiets. Toen Esther vijf jaar was  heeft de familie een aangepast huis laten bouwen. Ook kwam er een rolstoelbus.

De verdeling van de aandacht bij de opvoeding van een ziek en een gezond kind is moeilijk. Toen de kinderen klein waren, moest Esther in de box blijven liggen, terwijl Gerda haar oudere zusje naar school bracht. Na een paar jaar ging Esther doordeweeks overdag naar een medisch kinderdagverblijf, wat het wel makkelijker maakte. ‘In het weekend ging vaak een van beiden iets leuks met haar oudere zus doen, terwijl de ander bij Esther thuis bleef. Toen ze wat ouder en sterker werd, konden we ook vaker samen als gezin dingen doen.
Vanaf ongeveer zes jaar ging ze ook regelmatig naar een logeerhuis en ook in de zomervakantie was ze daar meestal een dag of tien. Dat was voor ons wel wennen eerst, maar Esther had het daar prima naar haar zin.’

Gezondheid
Esther heeft nooit leren eten. Ze bleef altijd heel gevoelig in haar mond. De eerste jaren kreeg  ze vijf keer per dag sondevoeding. Dat was zeker in het begin erg tijdrovend. Gerda: ‘Het moest heel langzaam in verband met grote kans op spugen. Na een aantal jaren kregen we een voedingspomp. Dat beviel goed, al moest je wel altijd alert blijven. Langzamerhand is de voeding afgebouwd naar drie keer per dag.’ Toen Esther zeven jaar was heeft ze een MIC-KEY button gekregen, waardoor de voedingspomp niet meer via een neussonde aangelegd hoefde te worden. Dit was een grote vooruitgang. De neussonde kwam er regelmatig uit (vooral met spugen).
‘Je kon haar niet makkelijk meenemen, ze kon ook niet zelfstandig zitten. Ze bleef mager en het groeien bleef achter. Ook het overgeven bleef en ze werd snel ziek. Ze heeft veel oor- en blaasontstekingen gehad. De artsen waarschuwden ons daar altijd alert op te blijven en niet te lang te wachten om met antibiotica te beginnen.’ Esther heeft veel antibioticakuren gehad. Ook heeft ze altijd veel last gehad van diarree en had ze daardoor altijd pijnlijke open plekken op haar billetjes.

Epilepsie
Toen ze ongeveer vijf jaar was, heeft ze wel geprobeerd te leren zitten. Ze trok zich dan op een stang in de box. Maar op vijfjarige leeftijd kreeg ze epilepsie en daar is ze erg van achteruit gegaan. Ze kreeg een status epilepticus, waarbij ze aanhoudend epileptische aanvallen had en niet meer bij bewustzijn kwam tussendoor. Ze heeft toen vijf maanden in het ziekenhuis gelegen. Ze was er moeilijk uit te krijgen, maar met een toen nog experimenteel middel voor kinderen is het gelukt. Ze had heel veel zorg nodig  en de artsen vonden het niet verstandig haar weer naar huis te laten gaan. Gerda: ‘We hadden toen net een nieuw huis, dat volledig op het leven met haar was aangepast en we wilden het toch weer proberen thuis. Esther is toen weer enorm vooruitgegaan, volgens ons met name door de vertrouwde omgeving. Als ik bv. in de keuken bezig was, hoorde ik haar lachen. Volgens ons herkende ze die geluiden. Ze kwam weer in de buurt van haar oude niveau en kon zelfs weer naar het kinderdagverblijf. Wonder boven wonder hebben we nooit meer een epilepsie aanval gezien!’

Operaties
Tijdens de status epilepticus heeft Esther haar been gebroken. Door botontkalking had ze broze botten en meerdere botbreuken volgden. Ook haar heup is geopereerd, omdat hij uit de kom groeide en haar voetje heeft na een operatie ook maanden in het gips gezeten.

Ontwikkeling
Esther bleef erg achterlopen met haar ontwikkeling. Ze is altijd klein gebleven. Op haar veertiende woog ze slechts 28  kilo. Ze heeft nooit echt leren praten. Voor de status epilepticus kon ze “bal”, “beer”, “mama”, “papa” en “dag” zeggen. Na de status epilepticus werd dat minder. Ze begreep wel meer dan ze kon uiten. Ze was altijd vrolijk, behalve wanneer ze ziek was. Ze was een kind met een makkelijk, vrolijk karakter, dat leuk reageerde op positieve contacten.

Laatste jaar
Toen Esther dertien was, kreeg ze vaker blaasinfecties en bij één van de controles kwamen de artsen erachter dat haar leverfunctie achteruit was gegaan. Ze werd steeds vaker ziek, had ook weer veel last van haar billen en zat duidelijk niet lekker in haar vel. In december 2003 werd ze heel erg ziek. In het academisch ziekenhuis kwam men erachter dat ze een verkleving van  haar darmen had, wat verstoppingen veroorzaakte. Na een spoedoperatie leek dat weer beter te gaan, maar door haar slechte conditie ging het herstel heel moeilijk. Ze hield veel vocht vast, wat niet onder controle te krijgen was met medicatie.

Thuis sterkte ze verder aan en ging weer naar het KDC. Ze was wel snel moe. Het vocht vasthouden kwam steeds terug en ze werd dan kortademig. Er werd besloten dat ze weer zou worden opgenomen voor verder onderzoek. Maar tijdens deze opname werd ze plotseling erg ziek.  Ze ging steeds verder achteruit. Er volgden  weer een aantal spoedoperaties en bloedtransfusies, echter zonder verbetering.
In  goed overleg met de behandelend artsen werd besloten dat verdere medische behandeling niet zinvol meer zou zijn (geen beademing, geen reanimatie en geen operaties). Ze kreeg morfine tegen de pijn. Mogelijk zou ze van de IC worden overgeplaatst naar gewone afdeling.  Maar zover is het niet meer gekomen. Vanaf toen is het heel snel gegaan. Op dinsdag werden de afspraken rondom beademing en pijnbestrijding gemaakt en op woensdagavond is ze heel plotseling overleden, waar de ouders bij waren. Gerda: ‘Ik ben blij dat de afspraken vastlagen. Er was geen paniek bij haar overlijden en ook de uren daarna hebben we het rustig kunnen afsluiten. We hebben dat als heel waardevol ervaren.’

Contacten
Via het ziekenhuis, VKS en een Belgische patiëntenvereniging heeft de familie lotgenoten leren kennen. Ook hebben ze altijd goed contact gehad met de behandelaars. ‘In het ziekenhuis zeiden ze dat je altijd moet luisteren naar het moederinstinct. Je kent je eigen kind het beste. Als je het niet vertrouwt, moet je aan de bel trekken. Meestal klopte dat ook wel. ’

Nawoord
‘Wij zijn trots dat we haar ouders mochten zijn en hebben bewondering voor haar vechtlust en doorzettingsvermogen. Ondanks de moeilijke periodes die er ook geweest zijn, blijft haar vrolijkheid ons het meeste bij. We zijn blij dat we 14 jaar voor haar hebben mogen zorgen en hebben als gezin ook veel plezier met haar gehad. We missen naar enorm en ook de wereld die bij haar hoorde.’
 

Let op: U bent niet ingelogd. U mist mogelijk informatie. Ga terug naar ziekte-informatie en log in om de volledige tekst te bekijken.